在全球范圍內(nèi)，肥胖已成為一個(gè)嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，影響了超過40%的美國(guó)成年人，并與多種疾病、殘疾、死亡率上升及生活質(zhì)量下降相關(guān)。肥胖管理藥物（OMMs）在生活方式干預(yù)和減重代謝手術(shù)之外，正扮演著越來越重要的角色。其中，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑司美格魯肽（semaglutide）和同時(shí)作用于葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）與GLP-1的雙重受體激動(dòng)劑替西帕肽（tirzepatide）在減輕體重方面顯示出顯著療效。備受矚目的SURMOUNT-5臨床試驗(yàn)已證實(shí)，在無糖尿病的肥胖成人中，替西帕肽在72周時(shí)的減重效果優(yōu)于司美格魯肽。然而，在這兩種藥物均獲批用于肥胖管理之后，尚無研究在真實(shí)臨床實(shí)踐中、專門針對(duì)無糖尿病的肥胖患者人群，比較兩者的實(shí)際有效性與代謝獲益。這一知識(shí)空白使得臨床醫(yī)生在處方選擇時(shí)缺乏基于常規(guī)診療環(huán)境的循證參考。本研究旨在填補(bǔ)這一空白，通過美國(guó)大規(guī)模電子健康記錄數(shù)據(jù)，評(píng)估在真實(shí)世界中，替西帕肽與司美格魯肽用于肥胖管理的比較效果。

本研究的核心分析方法是基于回顧性隊(duì)列設(shè)計(jì)。研究數(shù)據(jù)源自覆蓋美國(guó)全部50個(gè)州的Truveta電子健康記錄去標(biāo)識(shí)化數(shù)據(jù)庫。研究人群為在2023年12月至2024年6月期間開始使用替西帕肽或司美格魯肽、無糖尿病史且基線體重指數(shù)（BMI）≥27 kg/m2（伴隨至少一種肥胖相關(guān)并發(fā)癥）或BMI≥30 kg/m2的成年人。主要分析聚焦于治療依從性≥80%的“在治”（on-treatment）隊(duì)列。研究人員采用了傾向性評(píng)分加權(quán)回歸這一穩(wěn)健的因果推斷方法來平衡兩組間的基線差異，并輔以修正意向治療（mITT）隊(duì)列、頻率模型平均法（FMA）等多種敏感性分析來驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)健性。主要結(jié)局是治療6個(gè)月后相對(duì)于基線的體重百分比變化。

基線特征：

最終納入分析的“在治”隊(duì)列共2396名患者，其中替西帕肽組1003人，司美格魯肽組1393人。兩組基線特征如年齡（平均約48-49歲）、體重（平均約104 kg）、BMI（平均約38.3-38.4 kg/m2）總體相似。在劑量方面，啟動(dòng)治療時(shí)，91.0%的替西帕肽患者從最低劑量（2.5 mg）開始，而司美格魯肽患者中則有79.9%從最低劑量（0.25 mg）開始。然而，到第6個(gè)月時(shí)，更多司美格魯肽患者使用了較高的批準(zhǔn)維持劑量（≥1.7 mg；67.7%），而替西帕肽患者中使用較高維持劑量（≥10 mg）的比例為42.4%。

減重結(jié)局：

在主要分析中，治療6個(gè)月后，替西帕肽組的校正平均體重百分比降幅為?11.15%（95%置信區(qū)間：?11.82 至 ?10.48），顯著高于司美格魯肽組的?8.83%（95%置信區(qū)間：?9.33 至 ?8.33），兩組間校正后平均差異為?2.32個(gè)百分點(diǎn)（95%置信區(qū)間：?3.17 至 ?1.48）。

在減重達(dá)標(biāo)率方面，替西帕肽組也表現(xiàn)更優(yōu)：達(dá)到≥5%、≥10%、≥15%和≥20%減重目標(biāo)的患者比例均顯著更高（例如，≥15%減重達(dá)標(biāo)率：31.2% vs. 14.0%；校正后比值比aOR為2.88）。

在絕對(duì)體重變化和BMI（身體質(zhì)量指數(shù)）降低方面，替西帕肽組也顯示出更大的降幅（校正后平均絕對(duì)體重差：?2.91 kg；校正后平均BMI差：?1.25 kg/m2）。此外，更多替西帕肽治療的患者實(shí)現(xiàn)了至少降低一個(gè)BMI等級(jí)（68.8% vs. 54.8%）。

心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)：

在評(píng)估心血管代謝參數(shù)的子集中，相比司美格魯肽，替西帕肽與舒張壓（DBP）、收縮壓（SBP）和糖化血紅蛋白（HbA_1c）更大幅度的改善相關(guān)。兩組的血脂參數(shù)變化則未見顯著差異。

敏感性分析：

所有預(yù)設(shè)的敏感性分析結(jié)果均與主要分析一致，證實(shí)了研究發(fā)現(xiàn)的穩(wěn)健性。即使在更寬松的mITT（修正意向治療）隊(duì)列中，替西帕肽的減重優(yōu)勢(shì)依然顯著。此外，E值分析表明，需要存在一個(gè)與治療選擇和體重變化關(guān)聯(lián)度極強(qiáng)的未測(cè)量混雜因素（風(fēng)險(xiǎn)比RR>16）才能完全解釋替西帕肽相對(duì)于司美格魯肽的減重優(yōu)勢(shì)。

這項(xiàng)發(fā)表在《Journal of Endocrinological Investigation》上的大規(guī)模真實(shí)世界研究得出結(jié)論：在美國(guó)無糖尿病的肥胖成人中，啟動(dòng)替西帕肽治療與啟動(dòng)司美格魯肽治療相比，在常規(guī)臨床實(shí)踐的6個(gè)月隨訪期內(nèi)，與更大幅度的體重減輕、更高的減重目標(biāo)達(dá)成率以及血壓和HbA1c的更大改善相關(guān)。盡管接受司美格魯肽治療的患者達(dá)到較高維持劑量的比例更高，但替西帕肽仍顯示出更優(yōu)的減重效果。

這些發(fā)現(xiàn)有力地補(bǔ)充并擴(kuò)展了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)。研究觀察到6個(gè)月約11%的體重減輕幅度與SURMOUNT-5試驗(yàn)中24周的早期結(jié)果相一致，表明替西帕肽的對(duì)比優(yōu)勢(shì)在真實(shí)世界臨床實(shí)踐中同樣得以早期顯現(xiàn)且具有臨床意義。從臨床角度看，絕對(duì)體重下降幅度（約3 kg差異）可能看似適中，但反映在分類結(jié)果上，實(shí)現(xiàn)≥15%減重的患者比例在替西帕肽組幾乎是司美格魯肽組的兩倍，這具有重要的臨床意義。

本研究的主要優(yōu)勢(shì)在于其數(shù)據(jù)規(guī)模大、地理覆蓋廣，并運(yùn)用了穩(wěn)健的因果推斷方法和多種敏感性分析，增強(qiáng)了結(jié)果的內(nèi)在效度。分析同時(shí)納入連續(xù)性和分類性結(jié)局，提供了全面的療效評(píng)估視角。研究結(jié)果證實(shí)了試驗(yàn)證據(jù)的外部有效性，并凸顯了替西帕肽在美國(guó)臨床實(shí)踐中的有效性。這些數(shù)據(jù)可為臨床決策、醫(yī)保決策以及旨在優(yōu)化長(zhǎng)期結(jié)局的未來研究提供信息。

當(dāng)然，研究也存在局限性，如觀察性研究固有的殘余混雜因素?zé)o法完全排除、隨訪期僅6個(gè)月可能未完全捕捉治療的長(zhǎng)期效應(yīng)、基于處方記錄的劑量信息可能無法反映實(shí)際用藥情況，以及關(guān)鍵變量缺失可能帶來的選擇偏倚等。此外，與SURMOUNT-5試驗(yàn)不同，本研究未測(cè)量腰圍變化，因此無法評(píng)估兩種藥物對(duì)反映腹內(nèi)脂肪堆積的心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的影響。

總而言之，這項(xiàng)研究為臨床醫(yī)生在肥胖管理中比較替西帕肽與司美格魯肽提供了來自真實(shí)世界的關(guān)鍵證據(jù)，表明在常規(guī)診療條件下，替西帕肽在減重和改善部分代謝指標(biāo)方面可能更具優(yōu)勢(shì)。隨著肥胖管理藥物應(yīng)用的日益廣泛，此類真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)于指導(dǎo)精準(zhǔn)醫(yī)療、優(yōu)化患者長(zhǎng)期預(yù)后至關(guān)重要。