隨著全球人口老齡化加劇，阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病的診斷和治療成為重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。這些疾病往往在出現(xiàn)典型臨床癥狀時，大腦的病理改變已相當嚴重，錯過了最佳干預時機。因此，尋找能夠在疾病早期、甚至癥狀出現(xiàn)前就給出預警的“生物標志物”，是神經科學領域迫在眉睫的需求。傳統(tǒng)的腦脊液檢測和影像學檢查雖有一定價值，但或有創(chuàng)、或昂貴、或靈敏度不足。有沒有一種更簡單、無創(chuàng)、可重復的方法，能像“窗口”一樣窺見大腦深處的病變呢？科學家們將目光投向了我們身體最大、最易觸及的器官——皮膚。皮膚與神經同源，密布神經末梢，這使其成為尋找外周病理標志物的理想場所。近期，一項發(fā)表在《Journal of Molecular Neuroscience》上的研究，深入探索了通過皮膚活檢來檢測兩種關鍵指標——磷酸化α-突觸核蛋白(p-α-syn)和表皮內神經纖維密度(IENFD)——在區(qū)分不同類型神經退行性疾病中的價值，為這一領域的精準診斷帶來了新的希望。

該研究主要采用了臨床隊列研究結合實驗室檢測的分析方法。研究人員招募了包括帕金森綜合征、α-突觸核蛋白病、多系統(tǒng)萎縮(MSA)、tau蛋白病及其他神經系統(tǒng)疾病患者，以及健康對照者在內的隊列，并從其背部和腿部獲取皮膚活檢樣本。關鍵技術方法包括：對樣本進行針對p-α-syn (Ser129)和蛋白基因產物9.5 (PGP 9.5)的雙重免疫熒光染色，以定性評估p-α-syn的沉積；同時，遵循歐洲神經病學學會聯(lián)盟指南，手動計數(shù)PGP 9.5陽性的神經纖維，定量評估IENFD。此外，所有參與者還接受了包含12種合成氣味的嗅覺測試，以評估其嗅覺功能。

與健康對照組相比，所有患者組中p-α-syn陽性的發(fā)生率均顯著更高。其中，在帕金森綜合征、α-突觸核蛋白病和MSA患者中觀察到最高的陽性率。tau蛋白病組則顯示出在椎旁（背部）區(qū)域優(yōu)先陽性的趨勢。重要的是，p-α-syn陽性與較短的疾病持續(xù)時間顯著相關，這表明皮膚中的p-α-syn沉積可能出現(xiàn)在疾病早期，具有作為早期生物標志物的潛力。

IENFD減少或缺失在tau蛋白病組中最為普遍（高達75%），而在MSA組中IENFD最常得以保留（83.3%）。這提示不同類型的神經退行性疾病可能表現(xiàn)出特異性的周圍神經受累模式。研究未發(fā)現(xiàn)IENFD與疾病持續(xù)時間之間存在顯著相關性。

在帕金森綜合征、α-突觸核蛋白病和tau蛋白病患者組中，嗅覺喪失（嗅覺缺失癥）的發(fā)生率顯著高于健康對照組。而健康對照組中則更常見嗅覺減退（嗅覺減退癥）。將嗅覺測試與皮膚標志物（p-α-syn和IENFD）結合，能夠提高對不同診斷組（如α-突觸核蛋白病、tau蛋白病等）的區(qū)分能力。

本研究證實，皮膚活檢可作為檢測p-α-syn和IENFD的微創(chuàng)工具。p-α-syn在患者組中的高檢出率與其作為α-突觸核蛋白病生物標志物的潛力一致，且其與較短病程的關聯(lián)支持它可能是一種早期病理事件。然而，研究也指出，在tau蛋白病等其他神經退行性疾病中檢測到p-α-syn陽性，提示可能存在蛋白病之間的生物學重疊，或與檢測方法學（如未使用蛋白酶K消化以去除可溶性α-突觸核蛋白）有關，這凸顯了標準化檢測流程以提高特異性的必要性。

在IENFD方面，研究發(fā)現(xiàn)與以往部分報道不同，tau蛋白病而非典型的α-突觸核蛋白病表現(xiàn)出最顯著的皮膚小纖維減少，而MSA患者的IENFD卻相對保留。這種差異可能反映了疾病特異性的周圍神經病變模式，但也可能受到樣本量（特別是MSA組樣本較少）、切片厚度或固定方法等因素的影響。這要求未來需要在更大規(guī)模、多中心的研究中進行驗證。

綜上所述，該研究強調了皮膚源性生物標志物在神經退行性疾病診斷中的實用價值。p-α-syn有潛力成為早期病理標記，而IENFD模式可能有助于區(qū)分不同的疾病亞型。結合嗅覺測試這一簡單的臨床評估，可以構建一個多模式的診斷框架。這些發(fā)現(xiàn)為將外周組織活檢整合到下一代神經退行性疾病診斷標準（如SynNeurGe, NSD-ISS）中提供了支持。最終，通過方法學的標準化和在更大隊列中的驗證，皮膚活檢有望成為一種常規(guī)、高效的臨床工具，助力神經退行性疾病的早期識別、精準分型和病程監(jiān)測。