《Research》：Intratumoral Androgens and Genetic Variants Driving Therapy Resistance in Prostate Cancer
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這篇綜述系統探討了去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）產生治療抵抗的核心機制，聚焦于腫瘤內雄激素代謝重編程、雄激素受體（AR）信號通路改變（包括擴增、突變、剪接變異體）及與關鍵信號通路（如PI3K/AKT）的多維交互網絡。文章強調了由遺傳和表觀遺傳改變驅動的時空異質性與譜系可塑性在耐藥中的關鍵作用，并綜述了靶向CYP11A1、AR氨基末端結構域（NTD）及雙極雄激素療法（BAT）等新興臨床試驗策略，為開發克服CRPC的精準療法提供了理論基礎。
在人口老齡化加劇的今天，前列腺癌（PCa）的疾病負擔日益加重。盡管針對局部前列腺癌已有有效的監測或根治性手段，但一旦進展至晚期，尤其是發展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）后，預后會急劇惡化。目前，雄激素剝奪療法（ADT）聯合雄激素受體（AR）信號抑制劑（ARSI）是晚期前列腺癌的標準系統治療，但治療抵抗幾乎不可避免。這背后的核心，是一個圍繞雄激素/AR軸構建的、極其復雜且動態演化的多維耐藥網絡。
腫瘤內雄激素水平的調控與代謝機制
盡管ADT能將循環睪酮降至去勢水平，但腫瘤組織內仍可檢測到活性雄激素的持續存在。這主要歸功于腫瘤細胞的代謝“絕技”。CRPC中維持腫瘤內雄激素主要通過四條代謝途徑：經典通路、后門通路、5α-雄烷二酮（5α-dione）通路和11β-羥基雄烯二酮（11OHA4）通路。
一方面，腫瘤細胞可以“自力更生”，以膽固醇為原料進行從頭合成。更重要的是，在ADT后，腎上腺分泌的雄激素前體——如硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）、脫氫表雄酮（DHEA）、雄烯二酮（AED）等——成為腫瘤內雄激素的主要外源性來源。前列腺癌細胞會上調有機陰離子轉運多肽來攝取DHEAS，并通過一系列酶（如類固醇硫酸酯酶、AKR1C3、SRD5A1等）將其轉化為強效的雄激素，如雙氫睪酮（DHT）。其中，5α-dione通路可能因其代謝效率和簡單性而占據主導。更令人警惕的是，在CRPC中激活的11OHA4通路會產生11-氧代雄激素（如11-酮基睪酮），其激活AR的效力與經典雄激素相當，且能抵抗失活。
這種代謝重編程受到多層次的精密調控。異常的膽固醇積累為雄激素合成提供了豐富的底物，其中固醇調節元件結合蛋白（SREBP）是關鍵轉錄因子。在低雄激素環境下，磷酸化的SREBP1可促進組蛋白H2AK130ac富集，進而上調膽固醇合成基因。表觀遺傳機制也動態參與調節，例如，去甲基化酶LSD1在高雄激素環境下抑制AR及雄激素合成酶表達，而在低雄激素環境下則作用相反。腫瘤微環境（TME）也“推波助瀾”，癌細胞相關的成纖維細胞（CAF）等基質細胞可分泌白細胞介素-6（IL-6）、胰島素樣生長因子-2（IGF-2）等因子，上調腫瘤細胞中的StAR、CYP11A1、AKR1C3等酶的表達，增強雄激素的從頭合成。
AR信號通路與AR變異體
充足的腫瘤內雄激素為AR的持續激活提供了配體基礎，但在治療壓力下，AR通路自身的改變構成了驅動耐藥的另一核心支柱。
經典的AR通路是配體依賴的。雄激素與AR的配體結合域（LBD）結合后，誘導構象變化，使其入核并結合雄激素反應元件，調控細胞增殖等相關基因。有趣的是，在某些細胞背景下，AR也可能通過反式激活P21來抑制增殖，發揮腫瘤抑制作用。這一特性甚至被轉化為一種新的治療策略——雙極雄激素療法（BAT），即通過給予高劑量睪酮，使AR過度激活導致DNA損傷和細胞周期阻滯，在臨床試驗中顯示出前景。
然而，在ADT壓力下，前列腺癌細胞通過激活非經典通路來維持AR信號。這包括：
- 1.
AR擴增：在50%至85%的CRPC中出現，通過增加AR蛋白量來放大低濃度配體產生的信號。
- 2.
AR剪接變異體（AR-Vs）：最常見的是AR-V7，其通常缺乏LBD，能夠不依賴配體而持續激活轉錄，是導致藥物抵抗的關鍵因素。AR-V7的下游效應因子如Latrophilins（LPHNs），可通過激活JAK2/STAT3通路驅動腫瘤進展。
- 3.
AR點突變：多發于LBD（如T877A），改變AR的構象和親和力，使拮抗劑失效，甚至可能將恩雜魯胺等藥物轉化為部分激動劑。
- 4.
替代激活：生長因子（如IGF-1、EGF）和細胞因子（如IL-6）可通過激活下游激酶（如PKA、MAPK、SRC）來磷酸化并激活AR轉錄。此外，糖皮質激素受體（GR）在ADT后表達上調，可激活部分AR敏感靶基因，形成旁路信號。
AR的多維耐藥網絡
前列腺癌的進展由一系列與AR信號交互并影響治療反應的體細胞遺傳改變所驅動，形成一個多維耐藥網絡。
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AR信號相關遺傳改變：早期事件包括TMPRSS2-ERG融合、PTEN缺失和SPOP突變，而KMT2C、TP53、RB1和AR的改變更多富集于晚期疾病。例如，TP53/RB1缺失可通過EZH2介導的表觀遺傳沉默抑制AR和管腔基因表達，共同促進譜系可塑性、AR丟失和神經內分泌（NE）分化，導致對內分泌治療的內在抵抗。
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DDR缺陷與AR信號的協同：超過20%的轉移性CRPC（mCRPC）存在DNA損傷修復（DDR）通路缺陷，如同源重組修復（HRR）相關基因（BRCA1/2， ATM）突變。AR信號可促進DDR相關基因表達以維持基因組完整性，而抑制AR信號則會下調HRR基因表達，增加DNA損傷積累。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）不僅參與DDR，還可作為轉錄共調節因子增強AR的轉錄活性。因此，對HRR缺陷患者聯合使用AR抑制劑和PARP抑制劑可顯著增強療效。
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AR相關通路的突變/激活：AR通路與PI3K/AKT、WNT/β-catenin、NF-κB等多種信號通路存在廣泛交互對話。例如，PI3K/AKT/mTOR通路與AR信號存在雙向串擾：AR可非轉錄性快速激活PI3K/AKT，而長期來看，PI3K通路又可通過抑制FOXO1–HER2/3軸來抑制AR信號。這種平衡導致單一通路靶向治療會引起另一通路的代償性激活，從而產生耐藥。NF-κB通路可通過其p50/p65異源二聚體促進AR和SRD5A表達，也可通過p52亞基在雄激素剝奪條件下結合AR的NTD來激活AR轉錄。此外，腫瘤微環境來源的過量IGF-1可通過IGF-1受體（IGF-1R）誘導不依賴配體的AR激活和核轉位，而IGF1R本身也是AR的直接靶基因，形成自我強化的正反饋循環。
AR信號的時空異質性與動態演化
上述分子改變在腫瘤內并非均勻分布，也非靜止不變。腫瘤的空間結構異質性及其在治療壓力下的動態演化，導致了高度復雜和個體化的耐藥機制。
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空間異質性：約80%的前列腺癌存在多灶性獨立克隆。原發灶以AR+細胞為主，但含少數AR-/低表達的細胞，這些細胞具有干細胞特征，對內分泌治療有內在抗性。轉移灶通常呈單克隆起源，但相較于原發灶，其AR通路過度激活和AR-/低表達表型的頻率更高，并且富集PTEN、TP53、RB1等缺失。在治療抵抗過程中，轉移灶可從AR+NE-細胞表型轉變為AR-（雙陰性前列腺癌，DNPC）或神經內分泌表型（NEPC）。
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時間異質性：在疾病早期，AR改變并不常見，但已存在具有適應性、CRPC樣特征的細胞亞群。內分泌治療通過誘導和選擇雙重機制塑造AR通路并驅動抵抗。一方面，ADT和ARSI對SPOP突變和AR+亞群更有效，使得AR-/低表達的細胞在CRPC中逐漸占主導。另一方面，治療壓力迫使AR+腫瘤亞群通過增強雄激素合成、激活非經典AR或替代通路來適應。隨著TP53/RB1等抑癌基因缺失的積累，基因組不穩定性增加，譜系可塑性增強。在ADT壓力下，FOXA2和ASCL1等轉錄因子上調，驅動腫瘤細胞向NEPC轉分化。
挑戰與未來方向
克服前列腺癌治療抵抗需要多維度理解AR信號適應、干細胞可塑性和神經內分泌轉化。未來研究應強調使用系列患者樣本、液體活檢、基因工程小鼠模型和患者來源類器官（PDO），結合高分辨率單細胞和空間多組學技術。研究方向包括：
- 1.
探索聯合靶向策略：積極探索AR信號與NF-κB等其他替代通路的共靶向治療潛力。
- 2.
深入代謝與表觀遺傳交互：研究雄激素代謝如何影響表觀遺傳，以及轉錄后修飾如何重塑雄激素代謝酶的表達譜。
- 3.
闡明代謝-免疫軸：探究腫瘤內雄激素代謝/通路是否能調節特定免疫細胞功能，以及免疫細胞衍生細胞因子是否反饋影響腫瘤細胞雄激素合成/信號。
- 4.
開發新型生物標志物與動態監測：利用縱向液體活檢技術（如循環腫瘤DNA表觀遺傳譜與雄激素代謝物譜聯合分析）和空間多組學技術，無創、原位監測耐藥克隆的進化軌跡。
- 5.
關注早期干預與晚期亞型：早期識別高風險患者，考慮在根治性治療后進行輔助靶向干預以防止耐藥克隆擴增。針對NEPC等晚期侵襲性亞型，積極探索譜系特異性靶點（如glypican-3）及潛在聯合策略。
總之，全面闡明以AR為中心的多維耐藥網絡，通過精準干預共靶向雄激素代謝重編程和AR交互通路，并結合動態監測技術追蹤和對抗耐藥克隆的進化，是克服前列腺癌治療抵抗屏障的關鍵。未來努力應聚焦于識別雄激素信號軸內的關鍵靶點，并開發協同的治療和轉化策略以抑制譜系可塑性。
