急性髓系白血病（AML）治療后的高復(fù)發(fā)率，一直是臨床面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，其根源在于傳統(tǒng)化療和靶向治療難以徹底根除作為“癌種”的白血病干細(xì)胞（LSCs）。以往研究大多聚焦于從分子、遺傳、代謝等多角度探索LSCs的特性，而對(duì)其物理力學(xué)特性及其在耐藥與免疫逃逸中的作用知之甚少。

2025年12月1日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、免疫應(yīng)答與免疫治療全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室倪芳教授與中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)工程科學(xué)學(xué)院近代力學(xué)系姜洪源教授團(tuán)隊(duì)合作在《Nature Communications》在線發(fā)表題為“Targeting leukemic stem cell biomechanics suppresses stemness and enhances NK cell mediated  immunotherapy”的研究論文。該研究系統(tǒng)揭示了AML中LSCs獨(dú)特的物理力學(xué)特性，并創(chuàng)新性地提出通過調(diào)控其力學(xué)性質(zhì)來增強(qiáng)免疫治療效果的聯(lián)合治療新策略，為克服AML耐藥與復(fù)發(fā)難題提供了全新視角和潛在途徑。

本研究獨(dú)辟蹊徑，從細(xì)胞力學(xué)生物學(xué)角度切入，發(fā)現(xiàn)那些具有最強(qiáng)干性、致病能力和耐藥性的LSCs，普遍具有“小而軟”的物理特征。團(tuán)隊(duì)利用自主研發(fā)的微流控芯片技術(shù)，成功實(shí)現(xiàn)了基于力學(xué)性質(zhì)的“小而軟”白血病的高純度、無標(biāo)記分選，為精準(zhǔn)捕獲LSCs提供了創(chuàng)新工具。隨后，通過單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，團(tuán)隊(duì)在AML患者樣本中精準(zhǔn)鑒定出一個(gè)富含LSCs的關(guān)鍵亞群：FSC^low ALDH1A1⁺細(xì)胞。這一亞群不僅干性特征顯著，其細(xì)胞骨架蛋白F-actin的水平也更低，細(xì)胞皮層更軟。深入研究揭示，ALDH1A1不僅是該亞群的標(biāo)志物，更是一個(gè)調(diào)控細(xì)胞力學(xué)屬性的關(guān)鍵開關(guān)。當(dāng)使用ALDH1A1抑制劑或基因手段抑制ALDH1A1后，LSCs內(nèi)的F-actin發(fā)生聚合，細(xì)胞隨之“變硬”。這一力學(xué)性質(zhì)的改變，直接導(dǎo)致LSCs自我更新和致白血病能力下降，對(duì)化療藥物更敏感。

更為重要的是，研究發(fā)現(xiàn)了力學(xué)調(diào)控與免疫治療之間的增效橋梁。LSCs的“柔軟”狀態(tài)可能幫助其逃避免疫監(jiān)視。當(dāng)ALDH1A1被抑制、細(xì)胞“變硬”后，它們與自然殺傷（NK）細(xì)胞之間的免疫突觸形成更為牢固，NK細(xì)胞殺傷顆粒的極化與釋放效率大幅提升，從而像“撕破防御鎧甲”一樣，極大增強(qiáng)了NK細(xì)胞對(duì)LSCs的清除能力。在AML患者來源的異種移植模型中，聯(lián)合使用ALDH1A1抑制劑與NK細(xì)胞輸注，展現(xiàn)了遠(yuǎn)優(yōu)于單一療法的協(xié)同抗白血病效果，且該策略對(duì)正常的造血干細(xì)胞未顯示明顯毒性，安全性良好。

該研究率先將LSCs的生物力學(xué)特性、分子標(biāo)志物功能與免疫治療應(yīng)答有機(jī)聯(lián)結(jié)，突破了以往主要關(guān)注生化信號(hào)的傳統(tǒng)研究范式，開創(chuàng)了“力學(xué)-免疫”協(xié)同治療白血病的新領(lǐng)域。它不僅為AML的精準(zhǔn)干預(yù)提供了新的生物物理靶點(diǎn)，其核心原理也為其他干細(xì)胞驅(qū)動(dòng)型腫瘤的治療策略研發(fā)帶來了重要啟示。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)博士后朱明明、博士后楊皓翔、博士生邱凱龍為本文的共同第一作者，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、免疫應(yīng)答與免疫治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室倪芳教授為最后通訊作者，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)近代力學(xué)系姜洪源教授為本文的共同通訊作者。該研究還得到中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科朱小玉主任、鄭昌成主任、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科劉沁華主任的大力支持，該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院先導(dǎo)專項(xiàng)、科大新醫(yī)學(xué)等項(xiàng)目資助。