《Human Immunology》：Immunological Functions of Th17 cells in Colon Cancer: From Pathogenic Mechanisms to Emerging Treatments
編輯推薦：
Th17細胞在結直腸癌中的雙重功能及其與腫瘤微環境、免疫治療和預后的關聯性分析，強調慢性炎癥、免疫抑制與抗腫瘤效應的平衡機制及靶向干預策略。
卡馬爾·阿布哈桑（Qamar Abuhassan）|阿里·M·阿圖姆（Ali M Atoom）|M.M. 雷卡（M.M. Rekha）|賈亞·巴努·坎瓦爾（Jaya Bhanu Kanwar）|M. 巴瓦尼拉塔（M. Bavanilatha）|維馬爾·阿羅拉（Vimal Arora）|阿什娜·辛哈（Aashna Sinha）|阿利舍爾·卡茲拉托夫（Alisher Khazratov）
約旦大學藥學院藥學與制藥技術系，安曼11942
摘要
結腸癌（CC）是一個重大的全球健康挑戰，其發病率和死亡率不斷上升，這凸顯了持續研究工作的必要性。炎癥驅動的細胞和分子過程在結腸癌的發展、進展和病理機制中起著關鍵作用。在這些免疫效應器中，T輔助17（Th17）細胞作為CD4+ T淋巴細胞的一個獨特亞群，對炎癥和自身免疫反應至關重要，并調節抗腫瘤免疫。在結腸癌中，Th17細胞具有雙重功能：它們可能通過維持慢性炎癥促進腫瘤發生，或者通過增強細胞毒性免疫反應發揮抗腫瘤作用。值得注意的是，關于Th17細胞的可塑性如何動態地調節免疫監視與腫瘤免疫逃逸之間的平衡，目前仍存在關鍵性的認知空白，這是結腸癌進展中的一個核心未解爭議。此外，盡管大量研究表明Th17細胞與腫瘤微環境（TME）和癌癥干細胞（CSCs）相互作用，但這些相互作用促進轉移、侵襲和細胞增殖的具體機制尚未完全闡明。多項研究記錄了結腸癌患者外周循環中Th17細胞比例的增加。然而，關于其預后意義的臨床證據存在矛盾，這為患者分層和針對性干預提出了重大轉化挑戰。本綜述整合了關于Th17細胞在結腸癌發生、進展和治療中的多方面作用的新觀點，強調了通過干擾炎癥軸來改善治療結果的目標性干預措施。
引言
結腸癌是全球主要的健康問題之一，在癌癥相關死亡率中排名第二[1]。GLOBOCAN 2022的數據表明，全球新診斷的結腸癌病例為190萬例，相關死亡人數為904,020人，凸顯了該疾病的重大公共衛生負擔[2]。死亡率的增加與晚期診斷、化療耐藥性以及腫瘤亞型（包括微衛星穩定型（MSS）、錯配修復缺陷型（dMMR）和微衛星不穩定高型（MSI-H））的分子異質性有關[3]。盡管糞便免疫化學檢測（FIT）和基于結腸鏡的篩查技術有所進步，提高了早期檢測率，但在高風險人群中這些篩查方法的依從性仍然不足[4]。已知的風險因素，如富含加工肉類的飲食、久坐生活方式和遺傳傾向，顯著促進了結腸癌的發病[5]。最近的治療創新，包括免疫檢查點抑制劑（ICIs）和分子靶向治療，在某些患者群體中顯示出了生存益處。然而，50歲以下人群中結腸癌發病率的上升，歸因于環境暴露的變化和腸道微生物組的變化，反映了需要進一步機制研究的流行病學趨勢[6]。
在腫瘤微環境中，癌細胞采用復雜機制來逃避和抑制抗腫瘤免疫反應[7]。一個關鍵途徑是在腫瘤微環境中誘導慢性炎癥，其中腫瘤細胞分泌促炎介質并招募白細胞，從而建立一個免疫抑制環境[[8], [9], [10]]。越來越多的證據表明，浸潤的炎癥白細胞和細胞因子不僅未能引發抗癌免疫，反而促進了癌細胞的存活、進展和增殖[11]。腫瘤細胞和腫瘤相關成纖維細胞（TAFs）通過促進Th17細胞的擴增和招募，積極參與塑造這種炎癥環境[12]。腫瘤微環境中的免疫細胞和腫瘤細胞產生的關鍵細胞因子，如IL-21、IL-23、轉化生長因子-β（TGF-β）、IL-6、IL-1β和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），在驅動Th17細胞分化和維持中起著重要作用[13,14]。除了細胞因子分泌外，Th17細胞還產生特征性效應分子，如IL-12、IL-21和IL-17[15]，并且傳統上與過敏性和自身免疫性疾病的發病機制有關[16]。大量研究將Th17反應的失調與多種癌癥（包括黑色素瘤、肝癌、卵巢癌和乳腺癌）的發病聯系起來[17]。Th17細胞在癌癥免疫學中的確切功能尚不清楚，有證據支持其具有依賴情境的雙重功能，既包括促腫瘤作用也包括抗腫瘤作用。一方面，Th17淋巴細胞可以通過在腫瘤微環境中誘導和招募各種免疫細胞、轉化為類似Th1的表型、分泌干擾素-γ（IFN-γ）或激活細胞毒性CD8+ T細胞來增強抗腫瘤活性。另一方面，Th17細胞通過產生IL-17可能加劇免疫抑制并促進血管生成和腫瘤發生[18]。在結腸癌中，腫瘤內高水平的Th17細胞浸潤與不良臨床結果相關[19]。對結腸癌患者的外周血分析顯示，與健康對照組相比，Th17細胞顯著增加，這些細胞在體外表現出比Th1細胞更強的腫瘤殺傷活性[20]。在結腸癌組織中，Th17細胞的豐度與局部IL-17、IL-1β和IL-6的過度表達呈正相關，而與腫瘤血管化和淋巴結轉移負擔呈負相關，這表明增強腫瘤微環境中的Th17反應可能是一種有前景的治療策略，值得進一步研究[21]。
盡管關于Th17細胞及其在各種癌癥中的作用已有大量知識，但在不同分子亞型的結腸癌中Th17信號傳導的情境依賴功能仍大多未得到解決。這一點至關重要，因為Th17細胞可能同時支持腫瘤的促進和抑制。Th17細胞如何影響腫瘤特征和患者預后的確切機制尚未完全明了。本綜述通過專門關注Th17細胞在結腸癌發病中的多方面活動及其在腫瘤微環境中的相互作用，提供了指導新型治療策略開發的見解。與以往廣泛調查Th17細胞在多種惡性腫瘤中的作用或強調其在胃腸道癌癥中的普遍炎癥作用的綜述不同，本綜述提供了針對結腸癌的特定視角。我們不僅描述了Th17細胞通過慢性炎癥、血管生成和免疫抑制促進腫瘤發生的典型雙重作用，還強調了其通過效應細胞招募和細胞毒性激活發揮的抗腫瘤作用，同時還關注了其與腸道微生物群、癌癥干細胞（CSCs）和腫瘤微環境在促進轉移和治療抵抗方面的相互作用等未充分探索的方面。此外，我們還評估了Th17作為預后生物標志物和診斷指標的新興價值，并探討了創新的靶向策略，包括細胞因子調節劑、基于微生物群的干預措施和聯合免疫療法，從而將機制見解與轉化應用相結合。通過將基礎免疫學與臨床證據相結合，本綜述旨在發現針對Th17細胞的新療法途徑，并將其置于諸如年輕人群中結腸癌發病率上升、微生物組失衡和對傳統治療耐藥性等緊迫挑戰的背景下。
章節摘錄
結腸癌和治療策略
癌癥是影響人類的最普遍的健康問題之一[22]。結腸癌已成為全球健康的重要挑戰，約占所有癌癥病例的10%[23]。每年約有6萬人死于結腸癌，全球約有6%的人口受到這種疾病的影響[24]。盡管遺傳因素對結腸癌的病因貢獻較小，僅占約8%的病例，但該癌癥的發病率顯著
Th17的生物學特性、功能、可塑性和分化
< />+ T輔助細胞，其特征是能夠合成一系列促炎細胞因子，包括IL-17、IL-22、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和TNF-α[62]。IL-17主要由Th17淋巴細胞分泌，最初是在宿主防御Borrelia burgdorferi感染的背景下被發現的[63]。調控Th17分化的關鍵轉錄因子包括信號Th17在腫瘤微環境中的促腫瘤作用
< />+ T淋巴細胞的特點是釋放IL-17，從而維持
結論與未來展望
Th17細胞在結腸癌發病機制中表現出雙重功能，既通過慢性炎癥、血管生成和免疫逃逸促進腫瘤發生，又通過招募細胞毒性免疫細胞和增強適應性免疫發揮抗腫瘤作用[173]。Th17細胞受IL-22、IL-21和IL-17等關鍵細胞因子的調控，與腫瘤微環境、腸道微生物群以及Wnt/β-連環蛋白和STAT3/NF-κB軸等信號通路相互作用，從而調節結腸癌的起始、進展和
CRediT作者貢獻聲明
卡馬爾·阿布哈桑（Qamar Abuhassan）：撰寫——原始草稿、方法學、數據管理。
阿里·M·阿圖姆（Ali M Atoom）：撰寫——審閱與編輯、監督、概念化。
M.M. 雷卡（M.M. Rekha）：撰寫——審閱與編輯。
賈亞·巴努·坎瓦爾（Jaya Bhanu Kanwar）：撰寫——審閱與編輯。
M. 巴瓦尼拉塔（M. Bavanilatha）：撰寫——審閱與編輯。
維馬爾·阿羅拉（Vimal Arora）：撰寫——審閱與編輯。
阿什娜·辛哈（Aashna Sinha）：撰寫——審閱與編輯。
阿利舍爾·卡茲拉托夫（Alisher Khazratov）：撰寫——審閱與編輯。
資助
本研究未獲得公共部門、商業部門或非營利組織的任何特定資助。
利益沖突聲明
作者聲明他們沒有已知的競爭性財務利益或個人關系，這些關系可能影響本文所述的工作。
