摘要

背景

肥胖和糖尿病是全球?qū)е乱暳�喪失的主要風(fēng)險因素，然而肥胖與視網(wǎng)膜病變之間的分子機制尚未完全明了。雖然慢性炎癥和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）信號傳導(dǎo)的紊亂已被確認(rèn)為視網(wǎng)膜病變的促成因素，但它們在肥胖背景下的相互作用機制尚未完全闡明。

方法

我們從GEO數(shù)據(jù)庫中獲取了2型糖尿�。═2DM）患者和肥胖小鼠模型的視網(wǎng)膜轉(zhuǎn)錄組RNA測序數(shù)據(jù)。使用MetaVolcanoR進行元分析，以識別與肥胖和糖尿病相關(guān)的視網(wǎng)膜改變相關(guān)的差異表達基因。通過分子生物學(xué)和生化方法（包括生物素交換試驗、ELISA和定量RT-PCR等），研究了組織蛋白酶B（CTSB）的S-亞硝基化對視網(wǎng)膜VEGF表達的功能影響。

結(jié)果

我們對T2DM患者和肥胖小鼠模型的視網(wǎng)膜轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進行了元分析，發(fā)現(xiàn)肥胖會促進視網(wǎng)膜炎癥以及血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移。這些轉(zhuǎn)錄組特征通過生化分析和飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的基因表達分析得到了進一步驗證。此外，我們發(fā)現(xiàn)肥胖增加了視網(wǎng)膜誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的表達，但抑制了S-亞硝基谷胱甘肽還原酶（GSNOR）的活性，這兩種酶是一氧化氮應(yīng)激的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在細胞水平上，肥胖促進了視網(wǎng)膜溶酶體中的一氧化氮應(yīng)激，導(dǎo)致關(guān)鍵的溶酶體酶CTSB活性受損。值得注意的是，在肥胖背景下，由一氧化氮應(yīng)激引起的溶酶體損傷與視網(wǎng)膜VEGF的積累相關(guān)。從功能上看，通過刪除iNOS來抑制一氧化氮應(yīng)激可以減少視網(wǎng)膜VEGF的表達，并恢復(fù)肥胖小鼠的視網(wǎng)膜溶酶體功能。相反，通過刪除GSNOR來增強一氧化氮應(yīng)激會加重肥胖小鼠的視網(wǎng)膜溶酶體損傷和溶酶體酶缺陷。

結(jié)論

我們的研究發(fā)現(xiàn)，溶酶體中的一氧化氮應(yīng)激是連接肥胖引起的炎癥與視網(wǎng)膜VEGF穩(wěn)態(tài)紊亂的關(guān)鍵中介因素，這有助于我們更深入地理解肥胖相關(guān)視網(wǎng)膜病變的分子機制。