《Acta Neuropathologica》：Disentangling on and off-target binding in flortaucipir PET: a voxel-to-voxel P-tau, ferric iron, and MAO-B histology-to-flortaucipir PET comparison
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本研究針對Flortaucipir（原AV-1451）PET示蹤劑在解讀非阿爾茨海默病（AD）tau病及非tau病變影像結果時，面臨的顯著“脫靶”信號挑戰。通過一種創新的基于卷積神經網絡（CNN）的體素對體素配準方法，研究人員在AD、多種非AD tau病（如PSP、CBD）及一例FTLD-TDP-43病例中，系統定量比較了Flortaucipir PET信號與組織病理學tau負荷（CP-13）、鐵（Perls’普魯士藍）及MAO-B染色的空間關系。研究發現，在AD中，Flortaucipir信號與tau病理顯著但中度相關，三價鐵也有一定貢獻；而在非AD tau病及FTLD-TDP-43中，其信號與tau病理相關性極弱，而與三價鐵和MAO-B更為相關，但二者亦不能完全解釋所有脫靶信號。這些發現強調了Flortaucipir信號源的復雜性，對于提高其診斷準確性及開發特異性更高的示蹤劑具有重要指導意義。
在探尋人類大腦奧秘的征途中，神經科學家們一直夢想能像觀看地圖一樣，在活體大腦中清晰地定位那些與認知衰退、記憶丟失密切相關的病理蛋白沉積。Flortaucipir（原AV-1451）的出現曾點燃了希望，作為首個獲美國食品藥品監督管理局批準的tau蛋白正電子發射斷層掃描（PET）示蹤劑，它被譽為在阿爾茨海默病（AD）研究和臨床試驗中，實現tau病理在體可視化的革命性工具。然而，當研究者們滿懷期待地將目光投向阿爾茨海默病之外的廣闊天地——包括進行性核上性麻痹、皮質基底節變性等多種非AD tau病，甚至是非tau蛋白病變時，困惑也隨之而來。Flortaucipir的信號在這些疾病中依然出現，卻常常與已知的tau病理分布不符。這令人困擾的“脫靶”信號，就像地圖上難以解釋的錯誤標記，極大地挑戰了影像結果的解讀，制約了該技術在精準診斷與療效評估中的廣泛應用。
這神秘的脫靶信號究竟從何而來？是示蹤劑意外地捕獲了其他生物標記物，還是tau病理本身存在我們尚未理解的異質性？解開這個謎題，對于提高PET診斷的準確性，乃至推動針對tau蛋白的靶向療法開發都至關重要。為此，一項發表于《Acta Neuropathologica》的研究展開了深入探索。研究人員沒有采用傳統的區域平均比較，而是另辟蹊徑，開創了一種創新的“體素對體素”相關分析方法。他們從已故的患者大腦中，對同一腦區同時進行高分辨率的組織病理學染色和生前獲取的Flortaucipir PET影像進行精準的空間匹配。通過分析數千對這樣的組織-影像數據點，他們首次能夠定量評估PET信號與三種關鍵生物因素之間的空間共定位關系：tau病理負擔（通過CP-13抗體檢測磷酸化tau）、三價鐵（Fe3?）沉積（通過Perls’普魯士藍染色）以及單胺氧化酶B（MAO-B）的表達。他們的研究隊列涵蓋了AD患者、多種非AD tau病患者，以及一例攜帶顆粒蛋白前體基因突變、以TDP-43蛋白病理為主要特征的額顳葉變性（FTLD-TDP-43）A型病例。這項研究如同一場精密的大腦“地質勘探”，旨在繪制出Flortaucipir信號背后的真實“礦藏”分布圖。
為了開展這項研究，作者們運用了幾個關鍵技術方法：首先，他們采用了基于卷積神經網絡（CNN）的圖像分割工具（IHCNet）和Trainable-Weka-Segmentation工具，對高分辨率掃描的病理切片（包括CP-13、Perls’鐵染色和MAO-B免疫染色）進行自動化、定量化的信號分割，生成像素級的生物標記物負荷概率圖。其次，他們開發了一個多步驟的復雜配準流程，將上述組織學切片通過中間媒介（組織塊切面圖像）三維重建，并與個體生前的磁共振成像（MRI）及配準后的PET圖像進行精確的空間對齊，最終實現組織學信號與影像信號的體素級匹配。樣本來自加州大學舊金山分校神經退行性疾病腦庫，包括了PET掃描后0.75至4.16年內接受尸檢的病例。最后，他們基于統計學方法（斯皮爾曼相關性分析和多元線性回歸模型），對匹配后的體素數據進行定量分析，探究Flortaucipir信號與各組織學標記物之間的關聯。
結果
Flortaucipir PET和CNN組織學分割的性能
CNN模型在分割p-tau/CP-13和MAO-B組織學標記物時表現出色，受試者工作特征曲線下面積≥0.8。組織學切片與MRI掃描配準的準確度（通過Dice系數評估）在整體腦片上達到0.889至0.949，在豆狀核等復雜區域為0.76至0.90，確保了后續分析的可靠性。
阿爾茨海默病病例
在AD病例中，結合后海馬和胼胝體兩個腦片的數據分析顯示，Flortaucipir PET信號與組織學p-tau/CP-13負擔呈顯著但中等的正相關（Spearman’s ρ = 0.38），與三價鐵呈弱相關（ρ = 0.23），但與MAO-B無關（ρ < 0.01）。多元線性回歸模型進一步證實，p-tau/CP-13對Flortaucipir信號的貢獻約為三價鐵的1.5倍。分層分析發現，在胼胝體區域，Flortaucipir信號主要與p-tau相關；而在包含豆狀核（一個已知脫靶結合區）的后海馬區域，三價鐵對信號變異的貢獻超過了p-tau。MAO-B信號在白質區域富集，但與皮層Flortaucipir信號呈負相關或無關。
PSP、CBD和FTLD-MAPT-S305I：4R tau病
在非AD的tau病病例中，Flortaucipir PET信號與p-tau/CP-13病理的相關性微弱或可忽略（PSP: ρ = 0.06; CBD: ρ = ?0.02; FTLD-MAPT-S305I: ρ = ?0.10）。相反，Flortaucipir信號與三價鐵和/或MAO-B的相關性更為明顯。例如，在FTLD-MAPT-S305I病例中，Flortaucipir與三價鐵（ρ = 0.22）和MAO-B（ρ = 0.46）均呈顯著正相關。多元線性模型也表明，包含鐵和MAO-B的模型能更好地解釋Flortaucipir信號的變異，而p-tau的貢獻微乎其微甚至是負向的。
FTLD-TDP-43 A型：一個非tau病對照
在這例幾乎沒有p-tau病理的FTLD-TDP-43病例中，Flortaucipir PET信號與三價鐵（ρ = 0.33）和MAO-B（ρ = 0.41）均顯著相關，而與p-tau無關。這直接證明了在缺乏tau病理的情況下，Flortaucipir信號可能主要由脫靶結合驅動。多元回歸分析顯示MAO-B是更穩定的預測因子。
探究豆狀核中Flortaucipir PET的靶向和脫靶信號
豆狀核（殼核和蒼白球）是已知的Flortaucipir高攝取區。在包含該區域的分析中，PSP病例顯示Flortaucipir與三價鐵呈中度正相關（ρ = 0.22）。FTLD-MAPT-S305I和FTLD-TDP病例則顯示出Flortaucipir與三價鐵和MAO-B的強相關。在所有情況下，p-tau/CP-13與Flortaucipir信號均無顯著正相關，再次強調了在該區域Flortaucipir攝取的非tau本質。
討論
本研究通過體素對體素的精細比對，系統地揭示了Flortaucipir PET信號在神經退行性疾病譜系中的復雜來源。研究結論可以歸納為以下幾點：首先，在AD中，Flortaucipir信號確實主要反映了磷酸化tau（CP-13）的病理負擔，這支持了其作為AD tau病理在體標志物的核心價值。然而，即使在AD中，三價鐵沉積也對信號有部分貢獻，提示非tau因素的影響始終存在。其次，在非AD的tau病中，Flortaucipir信號與tau病理的關聯性急劇減弱甚至消失，表明其對4R tau病的檢測特異性有限。取而代之的是，三價鐵和MAO-B成為解釋其信號變異的重要因子，這為理解該示蹤劑在這些疾病中觀察到的“脫靶”攝取提供了關鍵的組織學證據。第三，在一個明確的非tau病病例中，Flortaucipir信號與鐵和MAO-B顯著相關，這直接證實了其存在tau非依賴性的結合機制。
然而，研究也指出，即便是三價鐵和MAO-B，也未能完全解釋所有觀察到的脫靶信號，暗示著可能還存在其他未知的生物分子或結構參與其中。這突顯了Flortaucipir PET信號解讀的復雜性，尤其是在AD以外的疾病中。這項研究的發現具有多重重要意義：其一，它強調了在臨床和科研中解讀Flortaucipir PET影像時，尤其是在評估非AD tau病或非典型病例時，必須高度警惕脫靶結合的可能性。其二，研究結果為開發特異性更高、脫靶結合更少的新一代tau PET示蹤劑指明了方向，即需要避開鐵、MAO-B等常見干擾物。其三，它提示未來可以考慮將Flortaucipir PET與對鐵敏感的磁共振成像序列等技術聯用，以輔助鑒別診斷。總之，這項研究深刻剖析了Flortaucipir這一重要神經影像工具的生物基礎，其發現對于推動神經退行性疾病的精準影像診斷和理解tau示蹤劑的局限性具有奠基性價值。
