甲狀腺癌是全球及中國青少年和30歲以下年輕女性中最常見的惡性腫瘤，其中分化型甲狀腺癌（DTC）占絕大多數病例。過去三十年來，該腫瘤發病率增長了六倍，主要歸因于早期診斷篩查的普及。甲狀腺切除術后，根據風險適應性策略，選擇性實施放射性碘（RAI）治療，用于清除甲狀腺殘余組織并治療殘留或轉移性疾病。根據2025年美國甲狀腺協會（2025 ATA）指南，RAI常規推薦用于高風險患者，而對于中低風險患者，則需個體化權衡潛在獲益與風險及患者意愿。血清甲狀腺球蛋白（Tg）本質上是分化型甲狀腺組織（殘留或復發）的高度敏感標志物，具有良好的特異性。RAI清甲主要通過減少或消除殘余甲狀腺組織，提高Tg作為持續或復發性疾病標志物的敏感性和特異性。然而，RAI也可能導致廣泛的不良事件（AEs），主要由于放射性碘在唾液腺和淚腺中攝取較高，引發功能障礙。此外，還可能引發血小板和白細胞減少或第二原發惡性腫瘤。這些潛在毒性對生活質量構成重大威脅，尤其對于預期壽命較長的年輕患者。

為了優化臨床風險-獲益平衡，以往研究多聚焦于通過比較低活度與高活度放射性碘（¹³¹I）來優化劑量。相比之下，少有研究探索新方法以增強放射性碘在殘余甲狀腺中的積累，同時減少在其他正常器官（如其他腺體、骨髓等）中的蓄積。在甲狀腺中，急性過量碘攝入會減少碘的有機化和甲狀腺激素分泌，這被稱為“沃爾夫-恰科夫效應”（Wolff-Chaikoff effect）。然而，這一規律并不適用于其他組織。基于此，提出假設：RAI治療后急性給予過量穩定碘（盧戈氏液）可能抑制¹³¹I從殘余甲狀腺釋放，并促進其從其他組織（如唾液腺和骨髓）中清除，從而最大程度地增強RAI療效并降低毒性。因此，本隨機對照試驗旨在比較“RAI”組與“RAI+盧戈氏液”組的清甲成功率和副作用，探索一種創新的RAI實踐模式。

這項單中心前瞻性研究遵循《赫爾辛基宣言》原則，并獲得上海市第六人民醫院機構審查委員會倫理委員會的批準（批準號：2019-142）。研究在中國臨床試驗注冊中心注冊，標識符為ChiCTR1900027705。所有患者在充分了解所有程序的目的和性質后簽署了書面知情同意書。

患者來源于2020年6月至2023年10月期間從本中心前瞻性連續入組的DTC患者。納入標準包括：(1)年齡18-70歲，甲狀腺切除術后確診為DTC；(2)在1-6個月內接受近全或全甲狀腺切除術；(3)根據2015年ATA指南為低風險或中風險甲狀腺癌且具有較低風險特征（即手術切緣陰性、無其他已知大體殘留疾病或任何其他不良特征）；(4)計劃在本中心進行RAI治療；(5)左甲狀腺素停藥至少3周后，刺激甲狀腺刺激激素（TSH）水平≥30 IU/mL；(6)在相同刺激條件下，刺激甲狀腺球蛋白（sTg）水平為0–10 ng/mL，且甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）水平≤115 IU/mL；(7)為準備RAI治療已進行為期2周的低碘飲食（LID）。

排除標準包括：(1)具有侵襲性腫瘤組織學（如高細胞型、鞋釘樣變型、柱狀細胞癌）；(2)術中發現腫瘤肉眼侵犯甲狀腺外組織；(3)存在區域復發或遠處轉移；(4)3個月內接受過含碘造影劑的增強CT掃描；(5)既往接受過RAI治療；(6)除手術和甲狀腺激素替代治療外，接受過任何其他治療（如放療）；(7)有其他惡性腫瘤病史。

患者被隨機分為兩組。隨機序列由獨立統計學家使用計算機生成的隨機數字列表（SPSS，版本25.0，IBM Corp.）生成，并通過使用順序編號、不透明、密封的信封確保分配隱蔽。試驗組患者接受30 mCi的¹³¹I活度治療，然后在¹³¹I治療后72小時開始服用盧戈氏液（碘濃度0.499 mol/L）250uL，每日三次，連續十天（d1-d10，d1定義為復方碘口服溶液首次給藥日）。在監督下監測該方案的依從性，研究護士每日電話確認每次劑量已服用。對照組患者僅接受30 mCi的¹³¹I活度治療。本研究中所有患者在口服放射性碘（¹³¹I）治療后48小時恢復左甲狀腺素治療。在6至9個月的隨訪時，進行放射性碘診斷性全身掃描（DxWBS），必要時進行單光子發射計算機斷層掃描/計算機斷層掃描（SPECT/CT），并測量sTg水平。不良事件記錄和評估在d3、d10以及RAI治療后6-9個月時進行。

本研究的主要終點是在6-9個月隨訪時根據結構和/或生化證據定義的清甲成功。在充分的TSH刺激下（通過停用左甲狀腺素≥3周實現，TSH ≥30 IU/mL），分別應用以下標準：(1)DxWBS顯示甲狀腺床無攝取，(2)sTg水平<1 ng/mL，(3)sTg水平<0.2 ng/mL，以及(4)DxWBS陰性且sTg<1 ng/mL的組合。次要終點是d3、d10（短期AEs）和6-9個月隨訪時（長期AEs）記錄的不良事件。訓練有素的研究者使用不良事件通用術語標準（CTCAE）v5.0指南對AEs進行分級。

連續變量以平均值±標準差表示，分類變量以頻率和百分比表示。分類數據或事件頻率使用Pearson卡方檢驗進行比較，連續變量使用Student’s t檢驗進行比較。進行線性和多元回歸分析。所有檢驗均為雙側，p值小于0.05被認為具有統計學意義。

本研究共招募97例患者，其中女性71例，男性26例。根據2025年ATA指南，91.8%（89/97）的患者被分類為低-中風險和中-高風險組。對照組和試驗組在這些風險類別的分布上沒有顯著差異（p = 0.383）。所有人口統計學和基線特征在兩組間均衡良好，包括年齡、性別、癌癥組織學、病理T分期、N分期、TNM分期、RAI前的TSH和sTg。所有患者在RAI給藥前均接受頸部超聲評估，甲狀腺床均未發現殘留甲狀腺組織。

從結構角度來看，RAI治療后6-9個月接受DxWBS檢查的患者中，對照組的清甲成功率為93.3%，試驗組為91.2%（p = 0.748）。

為了從生化水平評估清甲成功，使用sTg<1 ng/mL作為6-9個月隨訪時的臨界值。結果顯示，與對照組相比，加用盧戈氏液導致了數值上更高的清甲成功率（試驗組82.8% vs. 對照組66.7%，p = 0.131）。進一步，我們使用小于0.2 ng/mL作為更嚴格的sTg臨界值來探索兩組的療效，試驗組的清甲成功率遠高于對照組（65.7% vs. 40.0%），顯示出統計學顯著性（p = 0.041）。這表明更多患者可能通過加用盧戈氏液實現清甲成功。此外，將sTg作為連續變量分析以評估盧戈氏液給藥對sTg的影響。結果顯示，與對照組相比，盧戈氏液在RAI治療后顯著降低了sTg水平（0.09 vs. 0.38 ng/mL，p = 0.025）。單變量和多變量分析均顯示，盧戈氏液的給藥與6-9個月隨訪時較低的sTg水平顯著相關。

除了分別評估結構反應和生化反應外，我們還結合甲狀腺床無可見攝取和sTg小于1 ng/mL作為清甲成功的指標。結果顯示加用盧戈氏液組的成功率更高，但無統計學顯著性（70.6% vs. 60.0%，p = 0.373）。

所有AEs根據CTCAE v5.0均為1級。d3的毒性概況總結顯示，對照組34%的患者和試驗組46%的患者經歷了不良事件，無統計學顯著性（p = 0.230）。最常見的AEs在對照組和試驗組中分別為頸部腫脹和疼痛（12.7% vs. 22%，p = 0.231）、食欲不振（6.3% vs. 18%，p = 0.083）和口干（8.5% vs. 20%，p = 0.101）。

關于d10的毒性，所有級別AEs的發生率較d3有所下降，表明正常組織逐漸恢復。未報告新的AEs。兩組仍表現出相似的AEs發生率（19.1% vs.30%，p = 0.223）。最常見的AEs在對照組和試驗組中分別為頸部腫脹和疼痛（10.6% vs. 14%，p = 0.619）和口干（6.3% vs. 20%，p = 0.053）。

然而，在6-9個月的隨訪期間，試驗組的所有AEs均得到解決，而對照組有1例輕度干眼癥和1例輕度口干癥持續存在。

RAI治療在DTC的治療中發揮著重要作用。為優化臨床風險-獲益平衡已進行了大量努力。在這項初步研究中，盡管短期AE發生率數值上更高，但RAI后加用盧戈氏液顯示了非劣的清甲療效和數值上更低的長期AEs發生率。

本研究中91.8%（89/97）的患者屬于低-中風險和中-高風險組，根據ATA 2015和ATA 2025指南，這些患者可能考慮進行RAI治療。相比之下，6.2%（6/97）為低風險患者。低風險組術后RAI清甲的使用仍有爭議。根據ATA 2025指南，不建議低風險患者使用RAI。然而，對于更廣泛特征的患者（包括N1a疾病或^BRAFV600E陽性DTC以及年輕年齡組），證據有限，這些患者的甲狀腺癌生物學行為與老年患者不同。因此，如果低風險患者預期接受RAI，ATA 2025指南也推薦30–50 mCi的劑量，反映了部分低風險患者的臨床需求。此外，考慮到RAI可能有助于早期發現隱匿性轉移，中華醫學會核醫學分會也建議低風險患者進行RAI治療，這表明了臨床實踐的復雜性。總之，本研究人群的基線特征反映了臨床指南的演變、真實世界的臨床實踐和患者偏好。我們認為這項初步研究解決了一部分臨床需求。

沃爾夫-恰科夫效應是指高碘攝入后，甲狀腺暫時抑制碘的有機化過程（即碘與甲狀腺球蛋白的結合），從而減少甲狀腺激素（T3/T4）的合成和釋放。這可能通過降低TPO mRNA、損害I^-有機化來解釋，最終導致I^-在甲狀腺中積累。與該理論一致，盧戈氏液組顯示出數值上更高的清甲成功率（以sTg<1為臨界值），以及顯著更高的成功率（以更嚴格的sTg<0.2為臨界值）。此外，單變量和多變量分析均顯示，盧戈氏液的給藥仍然是降低sTg水平的顯著獨立預測因素。

在治療的前10天內，試驗組（RAI+盧戈氏液）表現出更多的頸部腫脹和疼痛，部分歸因于輻射誘導的細胞死亡、炎癥、組織腫脹等。這表明盧戈氏液可能增加了殘余甲狀腺的碘積累，并進一步增強了放射性碘的清甲療效。然而，隨著正常組織的修復，所有頸部腫脹和疼痛在后期階段（治療后6-9個月）均得到緩解。在早期階段，兩組口干的發生率相似（d3時p = 0.101；d10時p = 0.053）。然而，在治療后6-9個月，試驗組所有口干患者均恢復，相比之下，對照組有1例患者口干未恢復。這可能部分歸因于觀察到循環中較高的碘負荷增加了唾液碘輸出，導致唾液腺輻射損傷減少。此外，觀察到盧戈氏液患者有更多胃腸道毒性的趨勢，如食欲不振、惡心等。根據我們的觀察，這更可能與盧戈氏液的苦味和金屬味有關。因此，建議將盧戈氏液與果汁或牛奶同服以減輕胃腸道刺激。AEs總體上是可耐受的、臨床可管理的，且兩組間具有可比性。沒有因AEs導致盧戈氏液劑量調整的情況。所有患者報告生活質量（QoL）未受影響。值得注意的是，本研究未正式進行生活質量和正常組織功能（如唾液腺）的量化評估。為了未來探索盧戈氏液對正常組織的保護作用，將進一步進行唾液腺功能測試和生活質量問卷調查，例如歐洲癌癥研究與治療組織生活質量問卷（EORTC QLQ-C30）和甲狀腺癌特異性生活質量問卷（THYCA-QOL）。

本研究有幾個局限性。首先，在研究設計階段，sTg> 10 ng/mL的患者被排除在這項初步研究之外，因為擔心這部分人群可能無法從盧戈氏液治療中獲益。排除這些患者可能低估了組間療效和安全性的差異。其次，使用較低劑量¹³¹I（30mCi）導致AEs發生率降低，可能掩蓋了盧戈氏液在減輕輻射相關毒性方面的效果。我們推測對于接受更高劑量RAI治療（如100mCi或更多）的患者，盧戈氏液可能在后期階段表現出明顯的保護作用，盡管由于殘余甲狀腺中碘的增加可能加重早期不良反應。第三，RAI后正常組織功能（如唾液腺）的量化可以讓我們更深入了解輻射誘導的損傷，但未進行相關測試。最后但同樣重要的是，由于這項初步臨床研究的單中心設計和小樣本量，可能存在局限性，例如潛在的選擇偏倚、AEs發生率低以及結果缺乏足夠的統計學顯著性。基于這些數據，為了確認RAI后盧戈氏液的療效，需要進行多中心臨床試驗。研究人群將擴大至包括RAI前sTg >10 ng/mL的患者以及具有其他高風險特征的患者。應進一步進行唾液功能成像、血常規檢查和其他正常組織功能的定量分析，以驗證RAI治療后盧戈氏液的安全性。

在這項初步研究中，盡管短期AE發生率數值上更高，但RAI后加用盧戈氏液首次顯示出非劣的清甲療效和數值上更低的長期AEs發生率。然而，由于本研究樣本量小且患者接受的RAI活度較低，需要更大樣本量的研究來闡明盧戈氏液作為RAI治療輔助手段的潛在有益作用。