外周血炎癥比值預(yù)測復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤CAR-T細(xì)胞免疫療法的療效與毒性：一項(xiàng)基于綜合預(yù)后指數(shù)(CIPI)的研究
《Frontiers in Immunology》：Peripheral blood inflammatory ratios predict efficacy and toxicity of CAR-T cell immunotherapy in relapsed/refractory multiple myeloma
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本回顧性研究探討了基線外周血炎癥比值——中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(MLR)和血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)——在預(yù)測接受靶向B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)的嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)治療的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(R/R MM)患者療效與毒性中的預(yù)后價(jià)值。研究表明，低炎癥比值與更高的CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增、更優(yōu)的客觀緩解率(ORR)、更長的無進(jìn)展生存期(PFS)以及更低的嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。研究構(gòu)建的細(xì)胞炎癥預(yù)后指數(shù)(CIPI)可有效分層患者的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，是獨(dú)立的PFS預(yù)測因子，為CAR-T療法的個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)分層和優(yōu)化管理提供了簡單、可重復(fù)的生物標(biāo)志物。
研究背景與目的
嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)療法在治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(R/R MM)方面展現(xiàn)出顯著療效，但患者的治療反應(yīng)和預(yù)后存在顯著異質(zhì)性，且與治療相關(guān)的毒性，如細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)，限制了其廣泛應(yīng)用。因此，識(shí)別能夠準(zhǔn)確預(yù)測療效和毒性的生物標(biāo)志物至關(guān)重要。外周血炎癥比值，如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(MLR)和血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)，因其可及性、低成本及反映全身炎癥和免疫狀態(tài)的能力，在多種癌癥預(yù)后評估中受到關(guān)注。本研究旨在評估基線NLR、MLR、PLR在接受CAR-T療法的R/R MM患者中的預(yù)后意義，并基于這些參數(shù)開發(fā)一個(gè)綜合預(yù)后指數(shù)。
研究方法
本研究對2019年6月至2024年2月期間在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院接受治療的197例R/R MM患者進(jìn)行了回顧性分析。所有患者均接受了靶向B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T細(xì)胞療法，包括單靶點(diǎn)BCMA CAR-T或序貫輸注BCMA與CD19 CAR-T細(xì)胞(BCMA+CD19)。在CAR-T細(xì)胞輸注前，患者接受了氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺的淋巴細(xì)胞清除預(yù)處理。基線臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，包括炎癥比值，均在淋巴細(xì)胞清除前15天內(nèi)采集。通過受試者工作特征(ROC)曲線分析確定NLR、MLR、PLR預(yù)測無進(jìn)展生存期(PFS)的最佳臨界值。評估了這些比值與治療療效、CAR轉(zhuǎn)基因擴(kuò)增峰值、CRS嚴(yán)重程度和PFS之間的關(guān)系。基于風(fēng)險(xiǎn)比(HR)，構(gòu)建了整合NLR、MLR、PLR的細(xì)胞炎癥預(yù)后指數(shù)(CIPI)，用于預(yù)后分層。
研究結(jié)果
確定臨界值與基線特征
ROC分析確定NLR、MLR、PLR的最佳臨界值分別為2.55、0.35和145，三者均顯示出良好的判別能力。基線比較發(fā)現(xiàn)，高NLR組和高M(jìn)LR組患者更常伴有高腫瘤負(fù)荷，高PLR組患者髓外病變發(fā)生率顯著更高。此外，高NLR組的乳酸脫氫酶(LDH)水平也顯著更高，表明較高的外周血炎癥比值可能與更具侵襲性的疾病特征相關(guān)。
與CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增相關(guān)
輸注后動(dòng)態(tài)監(jiān)測顯示，低NLR組和低MLR組的CAR轉(zhuǎn)基因峰值水平顯著高于對應(yīng)的高比值組，而PLR組間差異不顯著。這表明低外周血炎癥比值可能有利于CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的擴(kuò)增。
與治療反應(yīng)相關(guān)
低NLR組的客觀緩解率(ORR)顯著高于高NLR組(93.8% vs. 81.2%)，且獲得深度緩解(嚴(yán)格完全緩解+完全緩解)的比例也更高。MLR和PLR分組間的ORR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
與毒性事件相關(guān)
高NLR組患者發(fā)生嚴(yán)重CRS(≥3級)的比例顯著高于低NLR組(20.0% vs. 7.1%)。在炎癥細(xì)胞因子方面，高NLR、高M(jìn)LR和高PLR組的白細(xì)胞介素-6(IL-6)和鐵蛋白峰值水平均顯著升高，且NLR與鐵蛋白、C反應(yīng)蛋白(CRP)峰值水平呈正相關(guān)。這些結(jié)果表明，高外周血炎癥比值與CRS的嚴(yán)重程度和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)水平密切相關(guān)。在免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)發(fā)生率方面，各炎癥比值分組間無顯著差異。
與無進(jìn)展生存期相關(guān)
生存分析顯示，低NLR、低MLR和低PLR組患者的PFS均顯著長于對應(yīng)的高比值組。基于風(fēng)險(xiǎn)比構(gòu)建的CIPI評分(高NLR=1分，高M(jìn)LR=1分，高PLR=0.5分)，將患者分為低危(0-0.5分)、中危(1-1.5分)和高危(2-2.5分)三組。三組患者的中位PFS分別為18.9個(gè)月、13.8個(gè)月和5.1個(gè)月，存在極顯著差異。多因素分析證實(shí)，CIPI評分與高腫瘤負(fù)荷是影響PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。
討論與結(jié)論
本研究表明，基線外周血炎癥比值(NLR、MLR、PLR)與R/R MM患者接受CAR-T療法的療效和CRS毒性密切相關(guān)。低炎癥比值預(yù)示著更好的CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增、更高的治療反應(yīng)率和更長的PFS，而高炎癥比值則預(yù)示著更高的嚴(yán)重CRS風(fēng)險(xiǎn)。這可能是由于炎癥比值反映了宿主的免疫炎癥平衡狀態(tài)，高比值狀態(tài)代表著促炎環(huán)境增強(qiáng)和抗腫瘤免疫功能受損。研究構(gòu)建的CIPI評分整合了三項(xiàng)指標(biāo)的信息，能夠有效進(jìn)行預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層，并且是獨(dú)立于傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素(如高腫瘤負(fù)荷)的預(yù)后預(yù)測因子。將CIPI等易于獲取的炎癥指標(biāo)納入治療前評估，有助于識(shí)別高危患者，為制定個(gè)體化的CAR-T治療策略和預(yù)防性干預(yù)措施提供依據(jù)，從而實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)管理和治療優(yōu)化。
