《Frontiers in Immunology》：The SIRP family: from structural diversity and signaling mechanisms to implications in immune-related disease targeted therapeutics
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本綜述系統比較了SIRPα、SIRPβ和SIRPγ的結構、配體互作及信號通路差異，闡述了它們在腫瘤、自身免疫病和神經退行性疾病中的獨特作用，并重點探討了靶向SIRPα-CD47軸的免疫治療策略（如抗體、融合蛋白及雙特異性分子）的臨床進展與挑戰，同時展望了SIRPβ、SIRPγ作為下一代治療靶點的巨大潛力。
2 SIRP家族概述
信號調節蛋白（Signal regulatory proteins, SIRPs）是免疫細胞上的一類膜受體，通過與其主要配體CD47的相互作用，精密調控免疫穩態與炎癥反應。該家族包含三個主要成員：SIRPα、SIRPβ和SIRPγ。它們擁有高度同源的胞外免疫球蛋白樣結構域，但胞內結構和信號傳導功能卻截然不同，構成了獨特的“配對受體”系統。
3 分子結構與配體結合
SIRP家族成員均為I型跨膜糖蛋白，胞外區包含三個免疫球蛋白超家族（IgSF）結構域：一個膜遠端的V-set結構域（D1）和兩個膜近端的C1-set結構域（D2和D3）。其中，D1結構域是與CD47結合的關鍵區域。CD47是一種廣泛表達的細胞表面蛋白，其胞外區也包含一個IgV樣結構域，它不僅是SIRP家族的主要配體，也被稱為整合素相關蛋白（IAP）。
三者在與配體的結合親和力上存在顯著差異。表面等離子共振（SPR）分析顯示，SIRPα與CD47的親和力最高（Kd≈2μM），SIRPγ的親和力較低（Kd≈23μM），而SIRPβ至今未發現與CD47有可檢測的高親和力結合，其天然配體仍不明確。
在寡聚化狀態上，SIRPγ主要以單體形式存在，SIRPβ則通過二硫鍵形成同源二聚體，這可能影響其配體結合與信號特性。SIRPα在溶液中一般為單體，但有證據表明它可在細胞膜上發生順式二聚化，從而可能調節與CD47的相互作用。這些結構差異是決定其功能多樣性的分子基礎。
4 信號轉導機制
4.1 SIRPα的抑制性信號
SIRPα是家族中典型的抑制性受體。當其與CD47結合后，胞內段所含的免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）被Src家族激酶磷酸化，進而招募含SH2結構域的磷酸酶SHP-1和SHP-2。這些磷酸酶使下游信號分子去磷酸化，從而抑制細胞活化。在巨噬細胞中，這一通路傳遞“別吃我”（don’t eat me）信號，保護表達CD47的健康自身細胞不被吞噬。此外，SIRPα信號還能抑制髓系細胞產生促炎細胞因子（如TNF-α、IL-12），并減少中性粒細胞遷移。
4.2 SIRPβ的激活性信號
與SIRPα相反，SIRPβ傳遞激活信號。其跨膜區含有帶正電荷的氨基酸，可與含有免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM）的接頭蛋白DAP12結合。當SIRPβ交聯時，DAP12的ITAM基序被磷酸化，招募并激活脾酪氨酸激酶（SYK），進而激活MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）等下游信號級聯。研究表明，用特定抗體交聯SIRPβ可增強巨噬細胞的吞噬能力和中性粒細胞的遷移能力。
4.3 SIRPγ不直接轉導細胞內信號
SIRPγ的胞質區極短（僅4個氨基酸），缺乏已知的信號基序，且不結合DAP12，因此傳統上被視為“誘餌受體”。其主要在T細胞表面表達，通過與抗原呈遞細胞（如樹突狀細胞）上的CD47微弱結合，為T細胞受體（TCR）信號提供共刺激，增強T細胞活化。有趣的是，SIRPγ能競爭性結合CD47，由于其缺乏抑制性胞內段，因此其結合實際上削弱了SIRPα的抑制功能，從而在特定微環境中精細調節免疫反應的強度。
5 SIRP家族與疾病的關聯
5.1 SIRPα：“別吃我”信號的多功能調節器
SIRPα在多種疾病中扮演關鍵角色。在癌癥中，高表達CD47的腫瘤細胞通過結合巨噬細胞上的SIRPα傳遞“別吃我”信號，實現免疫逃逸，這使得靶向SIRPα-CD47軸成為腫瘤免疫治療的熱點。在動脈粥樣硬化中，SIRPα-CD47的相互作用抑制巨噬細胞對凋亡細胞的清除，促進斑塊壞死核心形成。在阿爾茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中，小膠質細胞SIRPα表達的減少會加劇神經炎癥反應并影響突觸密度。
5.2 SIRPβ：獨特的激活性免疫受體
SIRPβ主要在髓系細胞表達，通過DAP12傳遞信號，促進炎癥細胞遷移和破骨細胞分化。在疾病中，其異常激活與多種病理過程相關。例如，在阿爾茨海默病（AD）中，炎癥環境中的干擾素（如IFN-γ和IFN-β）刺激小膠質細胞上調SIRPβ表達，增強其對Aβ和神經毒性碎片的吞噬。在骨佩吉特病（PDB）中，麻疹病毒核衣殼蛋白（MVNP）顯著上調SIRPβ表達，導致過度破骨細胞形成和骨吸收亢進。在膠質瘤中，SIRPβ的高表達與不良預后相關，并能通過激活巨噬細胞重塑腫瘤微環境。
5.3 SIRPγ：作為適配器或調節性T細胞粘附受體
SIRPγ主要表達于T淋巴細胞。在健康狀態下，它通過促進T細胞粘附、遷移和激活來維持免疫穩態。在自身免疫疾病如多發性硬化（RRMS）和1型糖尿病（T1D）中，患者T細胞上的SIRPγ表達顯著降低，導致T細胞過度活化，驅動靶器官炎癥和損傷。此外，在一小部分肺腺癌細胞中，SIRPγ決定了癌癥干細胞樣特性及免疫逃逸能力，靶向SIRPγ可抑制腫瘤生長。
6 SIRP家族作為疾病抵抗的治療靶點
6.1 靶向SIRP的藥物研發現狀
目前針對SIRP的藥物開發主要集中于SIRPα，旨在阻斷其與CD47的相互作用，從而釋放巨噬細胞等吞噬細胞的抑制，激活固有免疫系統以清除癌細胞。主要策略包括三類：抗CD47抗體、SIRPα-Fc融合蛋白和抗SIRPα抗體。
代表藥物如抗CD47單抗Magrolimab (Hu5F9-G4)已進入III期臨床試驗，但在血液腫瘤治療中伴隨貧血等毒性。SIRPα-Fc融合蛋白如Evorpacept (ALX148)通過突變提高了對CD47的親和力，在聯合治療中顯示出潛力。抗SIRPα抗體如OSE-172則大多處于早期臨床階段。此外，雙特異性分子（如NI-1701）、工程化T細胞/巨噬細胞、小分子、多肽及miRNA等新策略也處于探索中。
6.2 抗體藥物間接抑制SIRPα-CD47軸
以Hu5F9-G4為例，其人源化IgG4抗體的重鏈和輕鏈可變區通過空間位阻效應覆蓋CD47胞外區表面，其結合表位與SIRPα結合區域高度重疊，從而有效阻斷CD47與SIRPα的相互作用。
7 結論與未來展望
靶向SIRP-CD47軸（尤其是抗CD47/SIRPα抗體）的治療在癌癥免疫治療中已顯示出潛力。作為家族中的明星分子，SIRPα仍是當前研究焦點。然而，SIRPβ的天然配體尚未明確，其在不同疾病中的具體作用仍是挑戰。SIRPγ如何與其他受體（如整合素）協作精確調節T細胞功能的機制也尚不清楚。針對SIRPβ和SIRPγ的藥物開發仍處于早期。鑒于SIRP家族成員在免疫調節中既獨特又相互依存的作用，對它們的深入研究將為多種疾病的免疫治療提供新的靶點和策略。
