帕金森病（Parkinson's disease, PD）是全球增長最快的神經(jīng)退行性疾病，目前影響著近1200萬患者。其病因復(fù)雜，涉及環(huán)境暴露、生活方式和遺傳因素。其中，約15%的PD患者具有潛在的單基因病因或攜帶強效的GBA1風(fēng)險變異。富亮氨酸重復(fù)激酶2（Leucine-rich repeat kinase 2， LRRK2）的p.Gly2019Ser變異是常染色體顯性遺傳PD最常見的病因，全球約1-2%的PD患者攜帶此變異。然而，該變異在不同血統(tǒng)人群中的頻率差異顯著，例如在突尼斯阿拉伯-柏柏爾人中約占PD病例的30-40%，在以色列德系猶太人中約為18%。

盡管所有p.Gly2019Ser變異攜帶者具有相同的遺傳病因，但其臨床表型并不均一，這體現(xiàn)在發(fā)病年齡和疾病嚴(yán)重程度的差異上。事實上，并非所有攜帶者都會發(fā)展為PD，這表明該變異具有不完全外顯率。既往研究已觀察到血統(tǒng)人群特異性效應(yīng)，例如阿拉伯-柏柏爾人群的外顯率高于美國德系猶太人和歐洲人。然而，關(guān)于血統(tǒng)或原籍國與LRRK2-PD發(fā)病年齡之間關(guān)系的全面評估尚未進行。

本研究旨在闡明LRRK2 p.Gly2019Ser相關(guān)PD在不同血統(tǒng)和國家的累積發(fā)病率差異。研究團隊利用了全球帕金森病遺傳學(xué)計劃（Global Parkinson's Genetics Program， GP2）的數(shù)據(jù)，并納入了來自以色列德系猶太人群和突尼斯阿拉伯-柏柏爾人群的隊列。最終，共分析了922名無關(guān)的p.Gly2019Ser變異攜帶者（患者762名，未發(fā)病攜帶者160名）。參與者被分為不同的遺傳血統(tǒng)組：歐洲（EUR）、德系猶太人（AJ）、拉丁美洲和美洲原住民（AMR）、中東（MDE）以及北非（NA）。此外，為了探究所觀察到的累積發(fā)病率差異是否特定于LRRK2-PD患者，研究還納入了GP2數(shù)據(jù)集中不攜帶該變異的PD患者（非LRRK2-PD）。

統(tǒng)計分析主要采用調(diào)整了生物性別的Cox比例風(fēng)險模型，以檢查不同血統(tǒng)組和國家之間的累積發(fā)病率差異。所有分析均為探索性。

研究發(fā)現(xiàn)，LRRK2-PD患者的發(fā)病年齡在不同血統(tǒng)間存在顯著差異。與歐洲血統(tǒng)組相比，北非血統(tǒng)組的中位發(fā)病年齡提前了5年（風(fēng)險比[HR]=1.48， 95%置信區(qū)間[CI]=1.18–1.86， p=7.0×10^?4）。相反，德系猶太人血統(tǒng)組的中位發(fā)病年齡則比歐洲血統(tǒng)組晚了5年（HR=0.61， 95% CI=0.50–0.75， p=4.0×10^?6）。經(jīng)性別調(diào)整后，北非血統(tǒng)組未患PD的中位生存年齡比德系猶太人血統(tǒng)組年輕10歲，比歐洲血統(tǒng)組年輕5歲。

在國家層面，研究也觀察到了顯著差異。與美國患者相比，來自以色列的患者中位發(fā)病年齡提前了5年（HR=1.59， 95% CI=1.30–1.39， p=4.0×10^?6），而來自突尼斯的患者中位發(fā)病年齡則提前了10年（HR=2.57， 95% CI=2.16–3.06， p<2.0×10^?16）。經(jīng)性別調(diào)整后，來自突尼斯的變異攜帶者未患PD的中位生存年齡比美國攜帶者年輕10歲，比以色列攜帶者年輕6歲。

為探究觀察到的差異主要由血統(tǒng)還是原籍國驅(qū)動，研究進行了更深入的分析。首先，僅在德系猶太人血統(tǒng)組內(nèi)比較時，來自以色列的患者發(fā)病年齡仍顯著早于來自美國的患者（HR=1.82， 95% CI=1.48–2.24， p=1.5×10^?8），中位發(fā)病年齡提前了7年。其次，僅在美國的參與者中比較時，德系猶太人血統(tǒng)組的中位發(fā)病年齡仍顯著晚于歐洲血統(tǒng)組（HR=0.51， 95% CI=0.39–0.67， p=1.3×10^?6），中位發(fā)病年齡晚了約7年。

這表明，血統(tǒng)和原籍國均獨立與LRRK2-PD的發(fā)病年齡相關(guān)。

有趣的是，在不攜帶p.Gly2019Ser變異的PD患者中，也觀察到了血統(tǒng)相關(guān)的發(fā)病年齡差異。歐洲血統(tǒng)的非LRRK2-PD患者中位發(fā)病年齡仍早于德系猶太人血統(tǒng)患者，但效應(yīng)量較小，中位發(fā)病年齡差異為3年（HR=0.78， 95% CI=0.73–0.83， p=1.4×10^?14）。這一發(fā)現(xiàn)提示，發(fā)病年齡的血統(tǒng)差異可能不限于LRRK2 p.Gly2019Ser變異攜帶者，可能對不同的PD亞型都具有重要性。

本研究利用目前最大、血統(tǒng)最多樣的LRRK2 p.Gly2019Ser變異攜帶者隊列，首次提供了證據(jù)表明，個體的遺傳血統(tǒng)和原籍國均與LRRK2-PD的發(fā)病年齡相關(guān)。主要發(fā)現(xiàn)包括：北非血統(tǒng)個體的中位發(fā)病年齡比歐洲血統(tǒng)個體早5年；德系猶太人血統(tǒng)個體的中位發(fā)病年齡比歐洲血統(tǒng)個體晚5年；來自突尼斯和以色列的患者，其中位發(fā)病年齡分別比美國患者早10年和5年。

這些差異可能源于多方面的因素。在遺傳層面，不同的遺傳背景可能通過遺傳修飾因子（如CORO1C、DNM3）或PD多基因風(fēng)險評分影響疾病風(fēng)險和發(fā)病年齡。在環(huán)境層面，原籍國反映了相似的地理環(huán)境暴露或生活方式偏好，例如吸煙等已知的PD風(fēng)險修飾因素，其在不同國家和文化中的流行率存在差異。此外，獲得專科醫(yī)療保健的機會和社會經(jīng)濟因素也可能影響PD的風(fēng)險和發(fā)病年齡。

本研究的局限性包括缺乏環(huán)境、生活方式和社會經(jīng)濟因素的數(shù)據(jù)，無法將這些變量納入分析；原籍國信息可能無法完全反映個體終生的環(huán)境暴露；以及某些血統(tǒng)組（如AMR和MDE）樣本量過小。盡管如此，本研究強調(diào)了在理解單基因疾病（如LRRK2-PD）時，必須考慮遺傳和環(huán)境因素的復(fù)雜相互作用。

總之，本研究結(jié)果表明，遺傳血統(tǒng)和原籍國均可能影響LRRK2 p.Gly2019Ser相關(guān)PD的發(fā)病年齡。這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)被視為初步關(guān)聯(lián)證據(jù)，未來研究需要進一步闡明導(dǎo)致這些差異的潛在遺傳、環(huán)境和社會經(jīng)濟因素，以及可能的基因-環(huán)境交互作用，這將對PD的精準(zhǔn)預(yù)防和干預(yù)策略具有重要意義。