《Addiction Biology》：Altered Topological Properties of White-Matter Functional Networks in Young Smokers
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本篇研究通過靜息態功能磁共振成像結合圖論分析，首次系統揭示了青年吸煙者白質功能網絡拓撲屬性的特異性改變，發現了全局和節點水平的多個參數異常，且部分參數與首次吸煙年齡相關。這些發現從功能連接組學的角度，為理解尼古丁成癮的神經機制提供了新的影像學證據。
1 引言
吸煙成癮是一種常見的精神障礙，大量的影像學研究已表明，患有吸煙成癮的青少年表現出腦功能和結構的異常。盡管現有研究多聚焦于白質的結構變化，但近年來越來越多的證據顯示，腦白質的功能性信號具有生理學意義。白質為大腦內的信息傳遞提供了通路，其功能性網絡的拓撲組織特性，而非隨機噪聲分布，已在多種神經精神疾病中被證實會發生改變。鑒于吸煙成癮會導致廣泛的腦損傷，這可能引起白質功能網絡拓撲特性的異常改變。因此，本研究旨在利用靜息態功能磁共振成像（rs-fMRI）結合圖論分析，探索青年吸煙者白質功能網絡拓撲特性的特征性變化，并通過相關分析探究這些改變與臨床變量之間的關系，以期增進對尼古丁成癮神經機制的理解。
2 方法
2.1 研究對象
本研究共納入42名青年男性吸煙者和42名在年齡、性別及教育程度相匹配的健康非吸煙者作為對照組。所有受試者均無可能影響認知功能的軀體疾病、神經系統疾病或藥物濫用史（吸煙者除外）。吸煙者的尼古丁依賴水平通過Fagerstr?m尼古丁依賴測試進行評估，且評分需≥2分。納入標準包括吸煙行為持續超過2年、每日吸煙量≥10支、且過去6個月內未嘗試戒煙。所有參與者均為男性右利手，在年齡和教育年限上無顯著差異。
2.2 MRI數據采集與預處理
使用3T Philips MRI掃描儀采集靜息態功能磁共振成像數據。預處理流程包括去除前10個時間點、層時間校正、頭動校正、將T1結構像配準到功能像并進行組織分割。為最小化灰質信號的局部容積效應，僅對白質功能圖像進行后續分析。使用嚴格閾值為90%的白質概率圖生成個體白質掩膜，提取白質BOLD信號，并將圖像歸一化到蒙特利爾神經學研究所標準空間。
2.3 白質功能連接組構建
將組水平白質掩膜隨機細分為128個大小大致相等的連續解剖區域作為網絡節點。通過計算每對節點內平均時間序列之間的皮爾遜相關系數，為每位受試者構建128×128的相關矩陣，并進行Fisher‘r-to-Z’轉換。
2.4 網絡屬性分析
為避免閾值選擇的影響，本研究采用基于稀疏度的閾值選擇方法對相關矩陣進行二值化，并利用圖論在0.07至0.30的稀疏度范圍內（間隔0.01）表征白質功能連接組的拓撲特征。計算了全局和節點的拓撲屬性，包括聚類系數（Cp）、最短路徑長度（Lp）、小世界屬性（σ）、全局效率（Eglob）、局部效率（Eloc）等全局參數，以及介數中心性（bc）、度中心性（DC）、節點聚類系數（Cnodal）等節點參數。同時計算了每條曲線下面積（AUC）作為拓撲屬性的匯總標量。
2.5 統計分析
使用雙樣本檢驗比較吸煙組與對照組在人口統計學、神經心理學數據以及各拓撲屬性AUC值上的差異。采用Bonferroni校正進行多重比較校正。使用皮爾遜和斯皮爾曼相關分析檢驗網絡屬性與臨床變量（如首次吸煙年齡）之間的相關性。
3 結果
3.1 人口統計學與臨床特征
最終納入分析的42對受試者在年齡和教育水平上均匹配良好。青年吸煙者的平均吸煙時長為4.40±2.96年，FTND評分為6.95±1.97，每日吸煙量為16.23±5.60支，首次吸煙年齡為14.23±2.57歲。
3.2 全局屬性的組間差異
在整個稀疏度范圍內，青年吸煙組和健康對照組的所有參與者的σ值均高于1.1，表明白質功能網絡均具有小世界屬性。與對照組相比，青年吸煙組的全局聚類系數（Cp）和局部效率（Eloc）的AUC值顯著增高（p< 0.05）。兩組在標準化最短路徑長度（λ）、小世界屬性（σ）、標準化聚類系數（γ）、全局效率（Eglob）、最短路徑長度（Lp）等其余全局拓撲屬性上未發現顯著差異。
3.3 節點屬性的組間差異
在節點水平，與對照組相比，青年吸煙組在五個白質區域節點上表現出異常的節點屬性：位于雙側海馬旁回扣帶束的節點4和位于雙側額枕下束的節點84的介數中心性（bc）增高；位于小腦中腳的節點61的度中心性（DC）降低，而位于雙側前放射冠的節點72的度中心性增高；位于雙側上縱束的節點48的節點聚類系數（Cnodal）增高。這些差異均通過Bonferroni校正。
3.4 臨床相關性分析
相關性分析顯示，在青年吸煙者中，增高的局部效率（Eloc）與首次吸煙年齡呈正相關（r= 0.354，p= 0.022）。同時，節點61（小腦中腳）的度中心性值也與首次吸煙年齡呈正相關（r= 0.312，p= 0.044）。
4 討論
本研究首次利用圖論分析了青年吸煙者白質功能網絡的拓撲屬性。研究發現，盡管兩組受試者的白質功能網絡均保留小世界特性，但青年吸煙者在全局和節點水平上均表現出特定的拓撲改變。
在全局層面，青年吸煙者表現出增高的聚類系數（Cp）和局部效率（Eloc）。Cp衡量網絡中節點與其鄰接節點相互連接的程度，反映了網絡的分離屬性；Eloc則衡量了節點鄰域內信息傳輸的效率，反映了局部子網絡的容錯性和信息冗余。這些增高可能表明，青年吸煙者白質網絡的局部信息處理能力增強，局部子網絡內的信息傳遞更快，但這可能意味著網絡在全局和局部層面均呈現出非最優化的結構，支持了長期吸煙可能導致廣泛腦功能改變的觀點。
在節點層面，發現異常的區域包括海馬旁回扣帶束、雙側上縱束、雙側額枕下束、小腦中腳以及雙側前放射冠。這些區域與既往利用彌散張量成像研究發現的青年吸煙者白質結構異常區域存在重疊。節點屬性的改變，如異常的度中心性和介數中心性，可能影響了這些關鍵節點在其局部網絡以及全局網絡中的信息整合與中轉能力，進而改變了整個腦網絡的拓撲屬性。這些區域可能是白質功能網絡中的關鍵節點，為未來研究青少年吸煙成癮提供了潛在靶點。
5 局限性
本研究存在一定局限性。首先，樣本量相對較小，結論需謹慎看待，未來研究需納入更多參與者。其次，本研究為橫斷面設計，無法確定白質拓撲結構改變與吸煙嚴重程度之間的因果關系，未來需要進行縱向研究。第三，這項初步研究未使用彌散磁共振成像數據來進一步佐證研究發現。
本研究從功能拓撲的視角，揭示了青年吸煙者白質功能網絡的異常改變，并將部分拓撲參數與首次吸煙年齡聯系起來，為理解尼古丁成癮的神經機制提供了新的證據，可能有助于未來干預策略的開發。
