《International Journal of Cancer》：The mediating role of the kynurenine pathway in longitudinal associations between dietary intake and quality of life in colorectal cancer survivors up to 12?months posttreatment
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這篇綜述深入探究了結直腸癌（CRC）幸存者術后一年內，膳食攝入、犬尿氨酸途徑（KP）代謝物與健康相關生活質量（HRQoL）之間的復雜縱向關聯。作者采用創新的多重中介模型，發現雖然整體KP代謝物未廣泛中介飲食-HRQoL關聯，但特定的代謝物比值，如犬尿喹啉酸/喹啉酸比值（KA/QA）和羥基犬尿氨酸比值（HKr），在多種飲食成分與身體及角色功能的關系中扮演了關鍵中介角色。研究為理解膳食如何通過特定代謝通路影響癌癥幸存者生活質量提供了新的生物學機制見解。
一、引言
隨著結直腸癌（CRC）篩查、診斷和治療技術的進步，CRC幸存者數量不斷增加。如今I-III期CRC患者診斷和治療后的5年生存率已達70%-90%，這使得全球CRC幸存者群體日益龐大。然而，即使在確診多年后，CRC幸存者仍需面對疾病及治療帶來的副作用，這些副作用嚴重影響了他們的生活質量。近年來，在強調改善癌癥治療的同時，如何提升癌癥治療后的生活質量也日益受到關注。
健康的生活方式，包括健康的飲食，不僅與CRC生存和復發有關，也被認為可以提升CRC后的生活質量。越來越多的證據表明，遵循癌癥預防指南也可能預防復發并改善癌癥后的生活質量。具體到飲食建議，我們研究組先前對I-III期CRC幸存者進行的一項縱向研究揭示，較高的纖維、水果和蔬菜攝入量，以及較低的肉類、超加工食品和含糖飲料的消費，與更好的健康相關生活質量（HRQoL）相關。除了這些具體的食物成分建議，一項前瞻性隊列研究也發現，在CRC幸存者中，較高的西方飲食依從性與較差的HRQoL相關，而以果蔬為主的飲食則與較好的HRQoL相關。然而，在CRC人群中，關于其他飲食模式或個體宏量及微量營養素與HRQoL結局關聯的研究，以及可能解釋這些關聯的潛在機制，仍然缺乏。
一個潛在的連接飲食與HRQoL的機制是犬尿氨酸途徑（KP）。該通路由應激和炎癥上調，將必需氨基酸色氨酸（Trp）轉化為多種下游代謝物，統稱為犬尿氨酸（見補充圖1）。KP之所以重要，是因為它與癌癥治療后的飲食攝入和HRQoL均存在獨立關聯。包括我們先前研究在內的近期研究表明，在各種人群（如健康個體、難治性癲癇兒童、CRC幸存者和心血管風險患者）中，宏量和微量營養素的攝入，以及對飲食模式的依從性，都與KP的改變有關。此外，一項包含多項肺癌、乳腺癌及多種癌癥患者研究的系統綜述，以及我們最近在CRC幸存者中的縱向研究，均報告了色氨酸、犬尿喹啉酸（KA）、黃尿烯酸（XA）、犬尿氨酸/色氨酸比值（KTR）、犬尿喹啉酸/喹啉酸比值（KA/QA）和羥基犬尿氨酸比值（HKr）與HRQoL之間存在顯著關聯。
上述發現表明，KP可能在癌癥治療后飲食攝入與HRQoL的關聯中扮演潛在的中介角色，但此類分析尚未發表。因此，我們進行了一項研究，以檢驗在CRC幸存者術后長達12個月內，KP是否介導了膳食攝入與HRQoL結局之間的縱向關聯。為此，我們采用了一種整體性方法，即在平行多重中介模型中同時檢驗所有當前可用的KP代謝物作為中介，同時也在單中介模型中探索那些反映KP代謝物之間平衡的已確立比值作為中介。
二、材料與方法
本研究嵌入“結直腸癌術后生命能量”（EnCoRe）研究，這是一項正在進行的、關注CRC幸存者治療后生活方式和健康相關結局的前瞻性隊列研究。參與者于2012年起從荷蘭的三家醫療中心招募，入選標準為年齡≥18歲、診斷為I-III期CRC的男性和女性。排除標準為IV期CRC、非荷蘭居民、無法聽說讀寫荷蘭語，或有妨礙成功參與的合并癥（如阿爾茨海默病）。
數據收集截至2016年11月1日，用于當前分析，因為截至該日期的參與者的KP代謝物已進行分析，提供了術后長達12個月的數據。訓練有素的研究營養師通過家訪，在術后6周、6個月和12個月收集數據和血樣。至少有一次治療后膳食攝入、犬尿氨酸、HRQoL及相關協變量測量的參與者被納入分析（補充圖2）。隨訪參與率超過90%。隨著隨訪時間延長，參與者數量下降的主要原因是，截至2016年11月1日，并非所有診斷時納入的參與者都完成了所有隨訪測量。
膳食攝入方面，參與者在所有治療后測量點填寫連續7天的結構化飲食記錄。根據荷蘭食物成分數據庫，使用食物計算軟件計算每日營養素攝入量。評估了可能參與KP代謝的宏量和微量營養素的攝入量。此外，根據先前發表的方法，計算了2018年世界癌癥研究基金會/美國癌癥研究所（WCRF/AICR）飲食建議和2015年荷蘭健康飲食（DHD）建議的依從性評分。WCRF/AICR和DHD的最高分分別為5分和130分，分數越高表明對健康飲食習慣的依從性越好。
血漿犬尿氨酸方面，在所有治療后測量點按照標準化方案收集過夜空腹血樣。樣本采集在8.5 mL EDTA管中。EDTA血漿樣本在抽血后4小時內分裝成500 μL等分試樣，并于-80°C保存直至分析。分析時，樣本在干冰上運輸至挪威卑爾根的Bevital實驗室。使用液相色譜-串聯質譜法（LC-MS/MS）分析了KP的九種代謝物，包括色氨酸（Trp）、犬尿氨酸（Kyn）、3-羥基犬尿氨酸（HK）、犬尿喹啉酸（KA）、黃尿烯酸（XA）、鄰氨基苯甲酸（AA）、3-羥基鄰氨基苯甲酸（HAA）、吡啶甲酸（Pic）和喹啉酸（QA）。KP代謝物的日內和日間變異系數先前已確定分別在3.0%（AA）至9.5%（XA）和5.7%（Trp）至16.9%（XA）的范圍內，檢測限在0.4 nmol/L（KA）至400 nmol/L（Trp）的范圍內。
計算了三種相關的個體犬尿氨酸濃度比值。犬尿氨酸/色氨酸比值（KTR）是炎癥和吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）激活的既定標志物，通過用Kyn血漿濃度（nmol/L）除以Trp血漿濃度（μmol/L）計算。羥基犬尿氨酸比值（HKr）是維生素B6狀態的功能性標志物，通過用HK血漿濃度（nmol/L）除以KA、XA、AA和HAA血漿濃度（nmol/L）之和計算。犬尿喹啉酸/喹啉酸比值（KA/QA）代表N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑（KA；具有神經保護特性）與激動劑（QA；具有神經毒性特性）之間的比例，通過用KA血漿濃度（nmol/L）除以QA血漿濃度（nmol/L）計算。
健康相關生活質量使用歐洲癌癥研究與治療組織生活質量問卷核心30（EORTC QLQ-C30）進行評估，這是一個廣泛使用且經過充分驗證的問卷。EORTC QLQ-C30包含30個問題，涵蓋五個功能量表（軀體功能、角色功能、認知功能、情緒功能和社會功能）、一個總體健康狀況/QoL量表，以及一組針對特定癌癥/治療相關癥狀的項目。為了評估總體QoL，計算了13個子量表（15個中的13個，不包括經濟困難和總體QoL）的平均值得出總評分。所有分數都線性轉換為0-100分。功能量表、總體QoL量表或總評分上的分數越高，表示功能或QoL越好。在本分析中，軀體功能和角色功能是主要關注的結果，因為KP與這些量表尤其相關。總體QoL和EORTC總評分作為次要結果也包含在次要分析中。
協變量方面，從病歷中收集了人口統計學變量和臨床變量數據。在所有治療后測量點收集了通過自我管理合并癥問卷評估的合并癥存在情況，以及通過EORTC QLQ-C29評估的造口存在情況。僅在診斷時自我報告了最高教育程度。在所有治療后測量點評估了生活方式相關變量。
三、結果
3.1 參與者特征
術后6周、6個月和12個月參與者的特征如表1所示。在術后6周，參與者平均年齡為66.1歲，超過三分之二為男性。結腸癌是最常見的腫瘤部位，占61.2%，而38.8%的參與者被診斷為直腸癌。大多數參與者被診斷為III期CRC，而34.5%為I期，24.4%為II期。大多數參與者接受了手術，分別有36.4%和25.8%的參與者接受了額外的（新）輔助化療和/或放療。暴露因素、中介變量和結局數據的描述性統計見表2。
3.2 采用所有KP代謝物作為中介的多水平多重平行中介分析：飲食、KP與軀體功能
總碳水化合物、單糖和雙糖、多糖、總蛋白質、動物性蛋白質、植物性蛋白質、總脂肪、飽和脂肪、不飽和脂肪、維生素B2、維生素B6、鎂和鋅的攝入量，以及WCRF飲食評分，與軀體功能關聯的總效應估計值和直接效應估計值均無統計學意義。我們觀察到，較高的纖維攝入量、較高的酒精攝入量，以及對DHD建議的更高依從性，均與更好的軀體功能有統計學上的顯著關聯。即使在調整了所有犬尿氨酸后，較高的纖維攝入量和較高的DHD評分與改善的軀體功能之間的關聯仍然具有統計學意義。
當所有KP代謝物同時作為中介時，它們僅介導了較高的碳水化合物攝入量與較差的角色功能，以及較高的酒精攝入量與較好的軀體功能之間的關聯。中介分析（a*b路徑）表明，這些關聯是通過特定的代謝物（如HK、KA、XA）的變化實現的。然而，對于大多數其他飲食成分與軀體或角色功能的關聯，所有KP代謝物同時考慮并未顯示出顯著的中介作用。
3.3 采用KP比值作為中介的單中介模型分析
相比之下，當使用已建立的KP比值作為中介進行單中介模型分析時，發現了更多顯著的中介效應。具體而言：
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KA/QA比值 顯著介導了碳水化合物、蛋白質、脂肪、酒精、鎂和鋅的攝入量，以及對DHD建議的依從性，與軀體功能和角色功能之間的關聯。
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HKr 同樣顯著介導了上述多種飲食成分與軀體功能和角色功能之間的關聯。
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KTR 在某些關聯中也顯示出中介作用，但不如KA/QA和HKr廣泛。
這些結果表明，雖然同時考慮所有個體KP代謝物未能廣泛中介飲食-HRQoL關聯，但反映代謝物間平衡的特定比值（尤其是KA/QA和HKr）在連接多種飲食成分與生理功能方面扮演了關鍵的中介角色。
3.4 次要分析：總體QoL和EORTC總評分
在次要分析中，將總體QoL和EORTC總評分作為結果時，觀察到的模式與主要分析基本一致。KP比值（KA/QA和HKr）同樣介導了多種飲食成分與這些次要結局之間的關聯，進一步支持了KP平衡在飲食影響整體生活質量中的重要性。
四、討論與結論
本研究首次在CRC幸存者中縱向探討了KP在膳食攝入與HRQoL關聯中的中介作用。主要發現是，盡管同時考慮所有KP代謝物并未廣泛中介飲食與HRQoL的關聯，但兩個關鍵的KP代謝物比值——KA/QA比值和HKr——在術后第一年內介導了多種飲食成分（包括宏量營養素和微量營養素）與軀體及角色功能之間的關聯。
KA/QA比值代表神經保護性（KA）與神經毒性（QA）代謝物之間的平衡，其介導作用提示飲食可能通過影響這一平衡來調節神經功能，進而影響與身體能力相關的HRQoL維度。HKr作為維生素B6狀態的標志物，其介導作用表明飲食中相關的維生素和礦物質可能通過影響B族維生素依賴的KP酶活性來調節該通路，從而影響功能結局。
值得注意的是，纖維攝入和對健康飲食模式（如DHD）的依從性與更好的HRQoL之間的直接關聯，在控制KP代謝物后仍然顯著。這表明除了通過KP的機制外，這些飲食因素可能還通過其他途徑（如腸道微生物組、全身性炎癥）對生活質量產生益處。
研究的優勢包括前瞻性縱向設計、使用詳細的7天飲食記錄、LC-MS/MS精確測量KP代謝物，以及使用經過驗證的HRQoL工具并針對多種潛在混雜因素進行了調整。局限性包括樣本相對同質（主要是荷蘭裔）、觀測性設計不能確定因果關系，以及KP代謝物僅在血漿中一次性測量，無法捕捉動態變化。
總之，本研究結果表明，在CRC幸存者術后第一年，犬尿氨酸途徑，特別是KA/QA比值和HKr，在多種飲食成分與健康相關生活質量（尤其是軀體功能和角色功能）的關聯中扮演了重要的中介角色。這些發現為飲食改善癌癥幸存者生活質量的代謝機制提供了新的見解，強調了未來研究干預措施（如特定營養素補充或飲食模式調整）以優化KP代謝，從而提升生活質量的潛在價值。
