《Journal of Neuroendocrinology》：Adrenarche as a regulator of sensitivity to early adversity
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這篇綜述提出一個(gè)新穎假設(shè)，將人類兒童期一個(gè)關(guān)鍵的神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)折點(diǎn)——腎腺功能初現(xiàn) (adrenarche, 約6-8歲)，確立為調(diào)節(jié)大腦對早期逆境敏感性的核心開關(guān)。文章論證，此前皮質(zhì)醇 (cortisol) 作用未被脫氫表雄酮 (DHEA/S) 拮抗的“腎腺功能初現(xiàn)前”時(shí)期，是大腦可塑性最高、對不良經(jīng)歷最易感的窗口期；而腎腺功能初現(xiàn)帶來的DHEA(S)激增，通過拮抗皮質(zhì)醇、促進(jìn)圍神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)形成、調(diào)節(jié)血清素和細(xì)胞因子等多重機(jī)制，穩(wěn)定神經(jīng)連接與記憶，從而減弱了后續(xù)逆境的有害影響。這為理解早期逆境如何通過特定激素環(huán)境“烙印”大腦并影響遠(yuǎn)期心理健康，提供了一個(gè)全新的內(nèi)分泌框架。
1. 學(xué)習(xí)的“關(guān)鍵期”
生命最初的幾年是大腦飛速學(xué)習(xí)的黃金時(shí)期，語言、運(yùn)動等技能在此階段被迅速掌握，這反映了年輕大腦獲取知識和適應(yīng)新體驗(yàn)的強(qiáng)大能力。然而，這個(gè)時(shí)期的大腦也對逆境高度敏感。貧困、忽視、虐待等早期不良經(jīng)歷，能夠?qū)φJ(rèn)知和情緒發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，并增加日后身心疾病的風(fēng)險(xiǎn)。這種早期敏感性背后，是大腦驚人的可塑性，它是一把雙刃劍：既促成了快速學(xué)習(xí)，也帶來了對負(fù)面影響的脆弱性。研究發(fā)現(xiàn)，早期逆境會導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)改變、突觸功能和連接異常，以及表觀遺傳修飾的持久變化。
那么，這種對逆境的敏感期能否被更精確地定義呢？文章指出，大腦的狀態(tài)和反應(yīng)性受到早期活躍基因及其與環(huán)境的相互作用的影響。而內(nèi)分泌環(huán)境，特別是腎上腺皮質(zhì)激素，對大腦發(fā)育具有強(qiáng)大影響。腎上腺在人類出生后有著獨(dú)特的發(fā)育軌跡：在“腎腺功能初現(xiàn)前”階段，腎上腺分泌與成人水平相當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)醇，但幾乎不分泌脫氫表雄酮及其硫酸鹽衍生物 (DHEA/S)。本文提出的核心假設(shè)是，這一獨(dú)特的激素狀態(tài)——僅有皮質(zhì)醇而缺乏其拮抗劑DHEA(S)——恰恰定義了大腦對早期逆境高度敏感的時(shí)期。而隨著腎腺功能初現(xiàn)的到來，DHEA(S)的激增將緩和這種敏感性。
2. 腎腺功能初現(xiàn) (Adrenarche)
在人類生命周期中存在幾個(gè)關(guān)鍵的神經(jīng)內(nèi)分泌事件，如胎兒期睪丸分泌睪酮、青春期和更年期。腎腺功能初現(xiàn)是另一個(gè)重要但功能未明的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，其特征是大約在6-8歲時(shí)，血液中DHEA和DHEAS水平顯著上升。它并非大腦首次接觸DHEA(S)（胎兒期腎上腺胎兒帶會分泌），但出生后該分泌停止直至腎腺功能初現(xiàn)。其生理觸發(fā)機(jī)制（腎上腺網(wǎng)狀帶的激活）仍不清楚，且與青春期的啟動機(jī)制相互獨(dú)立。盡管已知它發(fā)生在人類和一些靈長類動物中，但腎腺功能初現(xiàn)的生物學(xué)意義——包括其對行為或神經(jīng)的可能影響——仍是一個(gè)謎。
3. 腎腺功能初現(xiàn)前時(shí)期與皮質(zhì)醇
“腎腺功能初現(xiàn)前”時(shí)期的特點(diǎn)是腎上腺分泌皮質(zhì)醇，但幾乎沒有DHEA(S)伴隨。這是人類生命周期中唯一皮質(zhì)醇作用不受DHEA(S)拮抗的階段。皮質(zhì)醇能增強(qiáng)可塑性、促進(jìn)新記憶形成以及情緒化等人格特質(zhì)的塑造。此時(shí)，皮質(zhì)醇的作用（尤其是在應(yīng)激事件導(dǎo)致其水平升高時(shí)）將比腎腺功能初現(xiàn)后更為突出。
皮質(zhì)醇對記憶有復(fù)雜作用，尤其能增強(qiáng)對情緒喚起或恐懼經(jīng)歷的鞏固和提取。這涉及海馬體、杏仁核等腦區(qū)樹突和突觸發(fā)育的變化，以及與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF) 和谷氨酸/GABA平衡的互動。海馬體作為記憶形成和提取的核心腦區(qū)，高表達(dá)鹽皮質(zhì)激素受體 (MR) 和糖皮質(zhì)激素受體 (GR)，是皮質(zhì)醇作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)。早期剝奪或虐待會導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)和連接的長期改變，包括表觀遺傳依賴的變化，并對情緒反應(yīng)性、決策能力和心理健康風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生持久影響。在腎腺功能初現(xiàn)前，這些皮質(zhì)醇的作用不受DHEA(S)的調(diào)節(jié)。
4. DHEA(S)對皮質(zhì)類固醇的調(diào)節(jié)作用
DHEA(S)一個(gè)突出且強(qiáng)大的作用是拮抗糖皮質(zhì)激素，這一特性已被認(rèn)識多年。其作用范圍覆蓋了糖皮質(zhì)激素的大部分已知效應(yīng)，包括對脂肪組織、免疫功能、B細(xì)胞和T細(xì)胞、細(xì)胞凋亡、IGF1抑制、應(yīng)激反應(yīng)、記憶形成、心肌作用、海馬細(xì)胞培養(yǎng)中的神經(jīng)毒性以及成年海馬神經(jīng)發(fā)生的抑制等。DHEA(S)還能通過抑制11β-HSD1減少皮質(zhì)醇從其代謝產(chǎn)物（如皮質(zhì)酮）的生成。盡管具體機(jī)制尚未完全闡明，但大量證據(jù)表明，DHEA能減輕糖皮質(zhì)激素對大腦早期發(fā)育的影響，保護(hù)個(gè)體免受應(yīng)激誘導(dǎo)的人格改變。因此，腎腺功能初現(xiàn)時(shí)DHEA(S)的出現(xiàn)，將在基礎(chǔ)和應(yīng)激誘導(dǎo)兩種情境下，全面削弱皮質(zhì)醇的作用。
5. 腎腺功能初現(xiàn)與DHEA
DHEA(S)在血液中有兩種形式：游離DHEA和其硫酸鹽衍生物 (DHEAS)。與皮質(zhì)醇不同，DHEA在生命周期中有四個(gè)明顯階段：胎兒期大量分泌，出生后驟降至幾乎為零，腎腺功能初現(xiàn)時(shí)（約6-8歲）激增，以及在成年早期達(dá)到頂峰后隨年齡增長而逐漸下降。這意味著皮質(zhì)醇與DHEA(S)的相對水平在不同時(shí)期差異顯著。
DHEA不像皮質(zhì)醇那樣結(jié)合特定的細(xì)胞內(nèi)受體，而是能與多種受體和信號通路相互作用，包括TrkA、NGF、GABAA、NMDA、σ受體以及雌激素和雄激素受體等。它還能增加BDNF濃度并結(jié)合TrkB受體，并對血清素和多巴胺活性有調(diào)節(jié)作用。此外，DHEA是葡萄糖-6-磷酸脫氫酶 (G6PDH) 的抑制劑，這在抗氧化應(yīng)激和核苷酸生產(chǎn)中扮演重要角色。這些廣泛的生理功能使其被賦予神經(jīng)保護(hù)、抗氧化、抗炎、抗抑郁、抗焦慮以及對認(rèn)知和情緒能力的積極影響。在嚙齒類動物中，給予DHEA能抵消早期皮質(zhì)類固醇對神經(jīng)心理功能的一些有害影響，并降低杏仁核、海馬體和前扣帶皮層的活動及對情緒刺激的記憶，這些作用恰與皮質(zhì)醇相反。
6. 腎腺功能初現(xiàn)與GABA
連接模式的塑造受到生理環(huán)境（包括激素和生長因子）、遺傳因素和不同類型經(jīng)驗(yàn)的影響。感覺敏感期的啟動和結(jié)束取決于抑制機(jī)制的變化，其中γ-氨基丁酸 (GABA) 扮演著核心角色。在未成熟的大腦中，GABA使神經(jīng)元去極化而非超極化，這可能導(dǎo)致NMDA谷氨酸受體共激活，從而促進(jìn)神經(jīng)元集群和突觸發(fā)生。表達(dá)小清蛋白 (parvalbumin) 的GABA能中間神經(jīng)元的發(fā)展，標(biāo)志著GABA從興奮性到抑制性功能的轉(zhuǎn)換以及關(guān)鍵期的結(jié)束。
合成GABA的基因 (Gad65, Gad67) 含有糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件。糖皮質(zhì)激素是GABA的有效調(diào)節(jié)劑，慢性應(yīng)激伴隨的糖皮質(zhì)激素升高會降低谷氨酸脫羧酶水平和GABA功能。因此，腎腺功能初現(xiàn)前時(shí)期的特點(diǎn)可能是相對缺乏抑制性GABA能活動，從而增強(qiáng)神經(jīng)可塑性。而DHEA是GABAA受體的負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，因此可能增強(qiáng)神經(jīng)抑制機(jī)制。表達(dá)小清蛋白的GABA能中間神經(jīng)元也與圍神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的形成密切相關(guān)。
7. 類固醇與圍神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)
圍神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò) (Perineuronal Nets, PNNs) 是大腦細(xì)胞外基質(zhì)形成的一種突出結(jié)構(gòu)，主要由硫酸軟骨素蛋白聚糖構(gòu)成，它們優(yōu)先包繞表達(dá)小清蛋白的中間神經(jīng)元的胞體、軸突起始段和近端樹突。在人類中，PNNs大約從2歲開始形成，到8歲左右達(dá)到成人水平——這個(gè)時(shí)間點(diǎn)恰好與對早期逆境敏感性的下降以及腎腺功能初現(xiàn)的時(shí)間相吻合。
PNNs的功能之一是穩(wěn)定突觸并限制新突觸的形成，同時(shí)促進(jìn)恐懼相關(guān)記憶的鞏固，使其難以被抹除，從而結(jié)束產(chǎn)后可消除此類記憶的時(shí)期。它們在可塑性中扮演核心角色。皮質(zhì)類固醇（如甲基強(qiáng)的松龍或地塞米松）會抑制PNNs的形成，涉及Otx2、Sema3A、透明質(zhì)酸合酶和基質(zhì)金屬蛋白酶9 (MMP-9) 等一系列基因。在腎腺功能初現(xiàn)前，不受DHEA拮抗的皮質(zhì)醇會積極阻礙PNNs的出現(xiàn)。此外，與虐待相關(guān)的應(yīng)激伴隨的糖皮質(zhì)激素升高也會減少PNNs。相反，腎腺功能初現(xiàn)時(shí)PNNs的出現(xiàn)可能產(chǎn)生兩種主要作用：限制年輕大腦對不良事件的敏感性，同時(shí)鞏固在腎腺功能初現(xiàn)前可能已形成的那些事件記憶。
8. 血清素的作用
血清素 (5-HT) 在大腦中分布廣泛，功能多樣。在生命最初兩年其水平上升，但約5歲后開始下降。血清素是調(diào)節(jié)大腦早期發(fā)育事件級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵要素，它能減弱對厭惡感覺事件的敏感性，與糖皮質(zhì)激素協(xié)同調(diào)節(jié)大腦可塑性和記憶功能，并在情緒反應(yīng)和對長期后果的易感性中發(fā)揮作用。
血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體 (SERT, 5-HTT, SLC6A4) 的基因多態(tài)性 (5HTTLPR) 與對早期心理社會應(yīng)激的易感性增加有關(guān)。長期應(yīng)激通過升高的糖皮質(zhì)激素水平上調(diào)大腦中的SERT。在七類血清素受體中，5HT1A受體似乎對糖皮質(zhì)激素的長期作用特別敏感，其基因含有糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件，在腎腺功能初現(xiàn)前皮質(zhì)醇主導(dǎo)的時(shí)期會受到抑制。雖然關(guān)于DHEA對血清素作用的文獻(xiàn)較少，但現(xiàn)有證據(jù)表明DHEA可能對血清素有興奮或協(xié)同作用。因此，腎腺功能初現(xiàn)可能通過增加血清素活性來降低感覺事件的影響。
9. 類固醇與細(xì)胞因子
通常認(rèn)為皮質(zhì)類固醇會抑制全身性炎癥，但在大腦中它們似乎具有促炎作用。細(xì)胞因子及其產(chǎn)生細(xì)胞（如小膠質(zhì)細(xì)胞）在大腦中具有生理功能，特別是在突觸重塑和可塑性方面。雖然人們可能預(yù)期腎腺功能初現(xiàn)前不受拮抗的皮質(zhì)醇作用會反映在血液或大腦細(xì)胞因子水平升高上，但尚無證據(jù)支持這一點(diǎn)。DHEA具有抗炎作用，因此在腎腺功能初現(xiàn)時(shí)能減輕皮質(zhì)醇的作用，包括減少小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。細(xì)胞因子作用于NMDA和GABA受體，從而影響突觸修剪和赫布可塑性。腎腺功能初現(xiàn)的到來因此削弱了糖皮質(zhì)激素對突觸功能的影響。
10. 腎腺功能初現(xiàn)與對逆境的敏感性
腎腺功能初現(xiàn)前是大腦快速發(fā)展的時(shí)期，包括增強(qiáng)的學(xué)習(xí)和適應(yīng)能力，其基礎(chǔ)是對潛在有害環(huán)境事件的高度敏感和反應(yīng)。皮質(zhì)醇是促成這種神經(jīng)狀態(tài)的因素之一，但并非唯一。其他要素，如血清素活性降低、PNNs相對缺失、小膠質(zhì)細(xì)胞激活及隨之釋放的細(xì)胞因子等，都增加了早期大腦的反應(yīng)能力。皮質(zhì)醇對這些過程有顯著但非排他的影響。
腎腺功能初現(xiàn)時(shí)，許多上述機(jī)制將被減弱或抑制。所有可用證據(jù)表明，DHEA(S)對皮質(zhì)醇具有多種強(qiáng)大的削弱作用，并對大腦有直接對抗皮質(zhì)醇的作用。DHEA(S)的總體作用將是減少不良或惡性事件對發(fā)育中大腦的影響。這并非說腎腺功能初現(xiàn)后的逆境沒有心理或神經(jīng)后果，但明確證據(jù)顯示，早期生活中的此類事件代表著日后神經(jīng)功能失常和心理脆弱性的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。文章提出的猜想是，從腎腺功能初現(xiàn)前到腎腺功能初現(xiàn)后的轉(zhuǎn)變，是一個(gè)發(fā)育上的關(guān)鍵神經(jīng)內(nèi)分泌事件，其對于神經(jīng)功能的意義與青春期的啟動同等重要。
