與年齡相關的NCKX4介導的鈣清除能力下降會加速主動脈重構，并促進血管的早期老化過程

《The Journal of Physiology》：Age-related decline in NCKX4-mediated calcium clearance accelerates aortic remodelling and drives early vascular ageing

【字體： 大 中 小 】 時間：2026年02月26日 來源：The Journal of Physiology 4.4

　　

摘要

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衰老是心血管疾病（CVDs）的主要不可改變的風險因素，老年女性患心血管疾病的風險比同齡男性更高。血管平滑肌細胞（VSMCs）的功能障礙和鈣（Ca²⁺）轉運能力的下降被認為是導致動脈硬化和血管鈣化的主要原因。然而，驅動血管衰老的鈣離子（Ca²⁺）清除的分子和功能機制仍不明確。我們發現Na+-鈉/Ca2+-鈣（K⁺）-鉀依賴性離子交換蛋白4（NCKX4）是調節VSMCs鈣離子清除和血管完整性的關鍵因子。在72–78周齡的老化小鼠主動脈中，NCKX4的表達顯著降低。NCKX4的缺失會損害鈣離子清除功能并增加鈣離子與磷酸鹽的結合。值得注意的是，12–15周齡的Nckx4?/?小鼠表現出彈性纖維斷裂、膠原蛋白積累、動脈壁增厚以及細胞外基質（ECM）重塑，這些現象與老化野生型小鼠的表現高度相似。轉錄組分析顯示，NCKX4的缺失會改變與鈣離子-整合素信號傳導、ECM更新和礦化相關的通路，包括錨定整合素、微纖維穩定成分、成骨相關因子及促纖維化整合素的失調。總體而言，這些發現表明鈣離子清除能力下降會促進異常的整合素信號傳導，破壞VSMCs的錨定機制、ECM的穩態和礦化過程。我們的研究結果證實了NCKX4作為血管衰老的新調控因子的重要性，其功能衰退會加速動脈的過早重塑和鈣化。這項研究將NCKX4視為年齡相關性血管脆弱性和動脈硬化之間的關鍵機制聯系，為針對鈣離子轉運的新治療策略提供了理論基礎，以預防心血管疾病。

關鍵要點

• 血管平滑肌細胞（VSMCs）中鈣離子（Ca²⁺）轉運功能障礙會增加患心血管疾病（CVDs）、血管鈣化、動脈硬化和主動脈重塑的風險。
• K⁺-依賴性的Na⁺/Ca²⁺離子交換蛋白NCKX4通過高容量的鈣離子清除作用維持VSMCs內的鈣離子穩態。
• 在72–78周齡的老化小鼠中，NCKX4（由Slc24a4編碼）的表達顯著下降。
• NCKX4的基因缺失或年齡相關功能下降會損害鈣離子清除能力，導致VSMCs鈣化加劇以及通過鈣離子介導的整合素-ECM信號傳導異常而引發動脈過早重塑。
• NCKX4是血管衰老的新機制驅動因子，可作為早期檢測血管完整性、預防年齡相關性心血管疾病風險的潛在治療靶點。

數據可用性聲明

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