在外源刺激的作用下，CD4⁺ T淋巴細(xì)胞會激活特定譜系的、適應(yīng)危險環(huán)境的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)，這些網(wǎng)絡(luò)決定了它們的效應(yīng)功能。這些網(wǎng)絡(luò)受到內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄元件的表觀遺傳調(diào)控，這些逆轉(zhuǎn)錄元件可以影響T輔助（T_H）細(xì)胞相關(guān)基因和增強(qiáng)子區(qū)域的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。目前尚不清楚是否可以通過表觀遺傳手段靶向內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄元件來激活T_H1相關(guān)基因模塊并增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。在本研究中，我們探討了組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶PRMT5在抗黑色素瘤反應(yīng)中的作用。我們發(fā)現(xiàn)，通過遺傳或藥物手段抑制PRMT5可以優(yōu)先增強(qiáng)CD4⁺ T_H1細(xì)胞的活化，包括干擾素（IFN）-γ和腫瘤壞死因子（TNF）-α的產(chǎn)生。在免疫治療耐藥的黑色素瘤臨床前模型中，靶向PRMT5與抗PD-1治療聯(lián)合使用，能夠顯著抑制腫瘤生長，且這種抑制作用依賴于CD4⁺ T細(xì)胞。對黑色素瘤微環(huán)境的空間解析顯示，PRMT5的阻斷導(dǎo)致T細(xì)胞狀態(tài)發(fā)生顯著變化，表現(xiàn)為具有前體特征的增殖型CD4⁺ T細(xì)胞亞群增加，以及CD8⁺細(xì)胞毒性T細(xì)胞活化增強(qiáng)。這些變化與特定逆轉(zhuǎn)錄元件的去抑制以及H3R8me2表觀遺傳標(biāo)記的減少有關(guān)。此外，對耶魯SPORE項目提供的原代人類黑色素瘤細(xì)胞系的轉(zhuǎn)錄組分析表明，PRMT5的表達(dá)與較低的生存率和逆轉(zhuǎn)錄元件及T_H1相關(guān)細(xì)胞因子基因的表達(dá)抑制相關(guān)。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明PRMT5是CD4⁺ T細(xì)胞中逆轉(zhuǎn)錄元件和譜系可塑性的表觀遺傳調(diào)控中心，并為增強(qiáng)黑色素瘤的細(xì)胞介導(dǎo)免疫提供了一種新方法。