在實體惡性腫瘤中，MHC-I的表觀遺傳沉默以及T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境（TME）中的浸潤和功能減弱現(xiàn)象普遍存在，這導(dǎo)致患者對免疫檢查點阻斷（ICB）治療反應(yīng)不佳。因此，需要新的聯(lián)合治療方法來提供臨床益處。STAR0602是一種首創(chuàng)的雙功能融合蛋白，它通過非克隆性的T細(xì)胞受體（TCR）激活機制與IL-2R共刺激結(jié)合，從而選擇性地激活/擴增Vβ6/Vβ10 T細(xì)胞，這類T細(xì)胞在人類癌癥中較為常見。在本研究中，我們評估了一種小鼠版本的STAR0602（mSTAR1302）的腫瘤抑制能力和作用機制。mSTAR1302針對小鼠的TCRVβ13.2/13.3，并與I類HDAC抑制劑Entinostat聯(lián)合使用。Entinostat是一種表觀遺傳調(diào)節(jié)劑，能夠增強腫瘤對免疫細(xì)胞的識別。實驗在多個缺乏MHC-I的ICB難治性腫瘤模型中進行。

將mSTAR1302和/或Entinostat給予攜帶β2-微球蛋白（B2m）缺失（MHC-I^null）的乳腺癌（EMT6）和結(jié)直腸癌（MC38）小鼠。監(jiān)測了抗腫瘤效果、生存率和保護性記憶反應(yīng)。同時進行了腫瘤、腫瘤引流淋巴結(jié)（tdLN）和脾臟的轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及免疫細(xì)胞分析，并進行了免疫耗竭實驗。抗原特異性IFN T細(xì)胞反應(yīng)通過ELISpot技術(shù)進行檢測。

與單藥治療相比，聯(lián)合治療顯著增強了腫瘤抑制效果，延長了生存期，并在EMT6和MC38 β2m-KO腫瘤中產(chǎn)生了腫瘤特異性保護性記憶。腫瘤抑制作用不依賴于NK細(xì)胞和CD4⁺ T細(xì)胞，而是與Vβ13⁺ CD8⁺ T細(xì)胞的持續(xù)激活、擴增和功能增強相關(guān)。聯(lián)合治療小鼠的腫瘤單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)和空間蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，腫瘤抑制機制不僅涉及CD8⁺ T細(xì)胞，還涉及漿細(xì)胞和FcgR3/4⁺ M1樣巨噬細(xì)胞，這種機制由mSTAR1302驅(qū)動，并在加入HDACi后得到進一步增強。聯(lián)合治療腫瘤中CD8⁺ T細(xì)胞對M1巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞的活性依賴性以及IgG2a抗體的增加表明，在MHC-I/TCR CD8結(jié)合缺失的情況下，抗體依賴的吞噬作用可能參與了腫瘤裂解。對MHC-I⁺和MHC-I^null腫瘤中這種髓系/淋巴系相互作用機制的進一步研究將有助于更深入地理解該聯(lián)合治療的作用機制。

總體而言，這些數(shù)據(jù)揭示了在直接MHC-I/TCR結(jié)合缺失情況下的另一種腫瘤抑制機制。這支持將STAR0602與HDAC抑制劑聯(lián)合用于治療包括對現(xiàn)有ICB療法耐藥的實體惡性腫瘤。

Katherine L. Lothstein, Lisa K. Poppe, Christine M. Minnar, Asma S. Khelifa, Ainara Meler, Nicholas Roller, Masaya Miyamoto, David Peeney, Andrew Bayliffe, Zhen Su, James L. Gulley, Jeffrey Schlom, Sofia R. Gameiro. 一種針對TCRβ的IL-2融合分子通過抗體介導(dǎo)的機制協(xié)同調(diào)節(jié)表觀遺傳學(xué)，從而增強CD8⁺ T細(xì)胞介導(dǎo)的、不依賴MHC-I的腫瘤控制 [摘要]。發(fā)表于：AACR免疫腫瘤學(xué)會議（AACR IO）：癌癥免疫學(xué)的發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)新：通過免疫療法改變治療方式；2026年2月18-21日；加利福尼亞州洛杉磯。費城（PA）：AACR；Cancer Immunol Res 2026;14(2 Suppl):Abstract nr B022。