單細胞RNA測序顯示，不同亞群的CD4和CD8 T_RM細胞會在腫瘤中積累，并且對抗CTLA-4和抗PD-1療法的反應也不同。抗PD-1治療通過增加兩種T_RM細胞的比例來改變CD8 T細胞群落，而抗CTLA-4治療則減少了第三種T_RM細胞的比例。相反，抗CTLA-4治療會導致富含Ctla-4、Icos和Runx等基因的CD4⁺CD49a⁺ T_RM細胞群落的發(fā)展。從功能上看，抗CTLA-4治療可促進CD4⁺CD49a⁺ T_RM細胞在腫瘤內的擴增，并增強CD4 TIL對腫瘤靶細胞的細胞毒性。在人類肺癌腫瘤和黑色素瘤的TIL中，發(fā)現(xiàn)了富含Ctla-4和細胞毒性相關基因的CD4⁺CD49a⁺ T_RM細胞特征。對接受抗CTLA-4和抗PD-1聯(lián)合治療的患者進行的多重熒光免疫組化分析表明，CD4⁺CD49a⁺ TIL密度的增加與更長的無進展生存期相關。我們的最新研究結果表明，CD4⁺CD49a⁺和CD8⁺CD103⁺ T_RM細胞在腫瘤中的分化和存活涉及不同的轉錄因子和信號分子。CD8⁺CD103⁺ T_RM細胞的形成至少部分依賴于TGF-beta的調控，這是通過激活T細胞受體（TCR）中的CD103整聯(lián)蛋白實現(xiàn)的，其中Smad2/3和NFAT-1是這一過程的兩個關鍵調節(jié)因子。本文還將探討CD4 T_RM細胞在腫瘤中的發(fā)育和維持所涉及的分子機制和細胞因子，以及CD4⁺CD49a⁺和CD8⁺CD103⁺ T_RM細胞在TME內的細胞相互作用。我們的研究結果支持這樣的結論：不同的CD4和CD8 T_RM亞群參與了抗腫瘤免疫和對抗免疫檢查點阻斷的反應，它們在腫瘤部位的分化依賴于特定的細胞相互作用網(wǎng)絡和不同的信號通路。