膽道癌（BTCs）是一組罕見但高度侵襲性的惡性腫瘤，包括膽囊癌（GBC）、肝內(nèi)膽管癌（IHBDC）、肝外膽管癌（EHBDC）和Vater壺腹癌（AVC）。這類癌癥預后極差，美國總體5年生存率僅為15%，因此迫切需要深入了解其病因并制定有效的預防策略。代謝因素，特別是肥胖，在BTC發(fā)病機制中的作用日益受到關注。肥胖被認為是一種慢性炎癥狀態(tài)，與除AVC外的所有BTC風險增加密切相關。盡管成人肥胖與代謝紊亂、2型糖尿病及多種成人期癌癥的關聯(lián)已被廣泛研究，但現(xiàn)有文獻在很大程度上忽視了兒童期肥胖在BTC病因?qū)W中的作用。鑒于肥胖從幼齡期開始日益流行及其對長期健康的影響，填補這一認知空白至關重要。

本研究基于哥本哈根學校健康記錄登記冊（CSHRR）這一獨特、全面的基于人群的登記系統(tǒng)。該登記冊涵蓋了1930年至1996年間在哥本哈根市上學的兒童健康檢查數(shù)據(jù)。研究最終的分析隊列包括171,909名男性和168,248名女性。出生體重分析則在1936年至1996年間出生且有出生體重數(shù)據(jù)的亞組（n=262,508）中進行。隨訪始于1978年1月1日或18歲生日（以較晚者為準），結束于BTC診斷、死亡、移民、失訪或2022年12月31日（以最早者為準）。

暴露評估方面，使用6-15歲期間的BMI值識別了五種性別特異性BMI軌跡：低于平均、平均、高于平均、超重和肥胖。每種軌跡都概括了整個兒童期的生長模式。為了與其他研究比較，還分析了基于內(nèi)部參考計算的特定年齡（7歲和13歲）的BMI z分數(shù)，并采用美國疾病控制與預防中心（CDC）標準對7歲和13歲的BMI進行分類。CDC分類僅有兩類：正常體重（包括體重過輕，即<85th BMI百分位數(shù)）和超重（包括肥胖，≥85th百分位數(shù)）。身高z分數(shù)則針對出生隊列進行了特定計算，以考慮生長的長期趨勢。出生體重數(shù)據(jù)作為連續(xù)變量進行分析，建模為每增加500克（約相當于1個標準差）。

結局測量通過關聯(lián)丹麥癌癥登記處的《國際疾病分類》第十版（ICD-10）代碼進行。GBC定義為C23.9，IHBDC為C22，EHBDC為C24.0，AVC為C24.1，BTC未特指為C24.9。類別C24.8（膽道重疊性病變）因其樣本量小而未單獨檢查。

在統(tǒng)計分析中，采用性別分層的Cox比例風險回歸模型來估計早期體型指標與BTC風險之間的風險比（HRs）和95%置信區(qū)間（CIs）。在兒童期BMI軌跡分析中，使用后驗概率作為暴露變量，以考慮可能的錯誤分類。年齡是基本時間尺度，Cox模型按出生隊列分層。

在340,157名個體（男性171,909人；女性168,248人）中，共識別出681例BTC事件病例，包括173例IHBDC、154例EHBDC、101例GBC、90例AVC和98例未特指病例。

兒童期BMI軌跡與BTC風險：在女性中，與平均BMI軌跡相比，肥胖軌跡與BTC風險增加相關（HR，2.88；95% CI，1.62-5.15）。同樣，在男性中，肥胖軌跡相對于平均軌跡的風險也增加（HR，3.22；95% CI，1.61-6.44），且超重軌跡也與BTC風險升高相關（HR，1.58；95% CI，1.06-2.34）。此外，在男性中，有跡象表明高于平均的BMI軌跡相比平均軌跡有更高的BTC風險。在男性或女性中，均未觀察到低于平均的兒童期BMI軌跡與BTC風險之間存在顯著關聯(lián)。圖2直觀展示了兒童期BMI軌跡與兩性BTC風險之間的關聯(lián)。

兒童期特定年齡超重狀態(tài)與BTC風險：在使用CDC定義的兒童BMI狀態(tài)作為暴露的模型中，與正常體重兒童相比，兒童期超重（包括肥胖）與兩性的總體BTC風險增加相關。在7歲時，超重男性風險增加超過2倍（HR，2.05；95% CI，1.27-3.29），超重女性風險增加76%（HR，1.76；95% CI，1.02-3.05）。在13歲時，關聯(lián)依然存在（男性：HR，1.90；95% CI，1.14-3.17；女性：HR，2.20；95% CI，1.33-3.64）。

在檢查各個BTC亞位點時，我們一致觀察到兒童期超重相對于正常體重的正向關聯(lián)。例如，在男性中，7歲時超重與IHBDC風險增加相關（HR，2.66；95% CI，1.48-4.75），13歲時也有關聯(lián)（HR，2.40；95% CI，1.28-4.49）。在女性中，最強的關聯(lián)出現(xiàn)在7歲時超重女性的EHBDC（HR，3.83；95% CI，1.94-7.56），13歲時超重女性的風險仍升高（HR，2.74；95% CI，1.23-6.06）。此外，我們還觀察到與未特指BTC的強關聯(lián)。根據(jù)國家和機構規(guī)定，為保護匿名性，未報告包含少于5個個體的類別的估計值，因此，包括AVC和膽道重疊性病變在內(nèi)的幾個亞位點無法顯示。

兒童期身高與BTC風險：在男性中，13歲時身高z分數(shù)每增加一個單位，BTC風險增加16%（HR，1.16；95% CI，1.04-1.29）。最強的關聯(lián)見于GBC（13歲時HR，1.53；95% CI，1.05-2.23）和未特指部位的BTC（13歲時HR，1.45；95% CI，1.09-1.92）。相比之下，女性兒童期身高與BTC風險之間的HR往往在無效值附近。出生體重與男性或女性的BTC風險均無關。

我們的研究強調(diào)了兒童期BMI軌跡，特別是超重和肥胖軌跡，與成年后BTC風險增加之間的關聯(lián)。我們還觀察到，兒童期身高較高與男性BTC風險增加相關。我們的兒童期BMI研究結果擴展并建立在先前研究成人肥胖與BTC風險關系的文獻基礎之上。盡管BTC特異性研究有限，但我們的發(fā)現(xiàn)與越來越多的將兒童期肥胖與長期癌癥風險聯(lián)系起來的證據(jù)相一致。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了監(jiān)測和干預早期BMI以降低長期BTC風險的重要性。

我們研究結果的生物學合理性得到了將肥胖與癌癥聯(lián)系起來的確立機制的有力支持。肥胖會誘發(fā)代謝紊亂，包括慢性炎癥、胰島素抵抗、血脂異常和膽汁酸代謝改變，這些都有助于肝膽癌的發(fā)生。與肥胖相關的促炎狀態(tài)以白細胞介素6和腫瘤壞死因子α等細胞因子循環(huán)水平升高為標志。同時，肥胖相關的微生物群失調(diào)已成為炎癥和癌癥風險的關鍵介質(zhì)。循環(huán)中的脂多糖（LPS）激活代謝組織中的先天免疫反應，誘導細胞因子產(chǎn)生和基因毒性應激，從而促進促腫瘤微環(huán)境。肥胖相關的高胰島素血癥和胰島素樣生長因子1（IGF-1）激活通過PI3K-Akt和MAPK途徑驅(qū)動細胞增殖并抑制凋亡，這在胃腸道惡性腫瘤的發(fā)展中至關重要。

我們還觀察到兒童期身高增加與BTC風險之間存在適度關聯(lián)，特別是在男性的GBC和未特指BTC中，這表明存在與生長相關的機制。身高可作為早期暴露于生長促進激素，特別是IGF-1的替代指標，IGF-1與多種癌癥的發(fā)生有關。盡管需要更多研究，但兒童期身高可能作為與成年BTC風險相關的性別特異性激素、免疫或代謝途徑的替代指標。

本研究的優(yōu)勢在于使用了基于人群的大型隊列，其前瞻性收集并直接測量了來自強制性、定期學校健康檢查的兒童人體測量數(shù)據(jù)。前瞻性設計和系統(tǒng)化健康評估支持了暴露數(shù)據(jù)的準確性和可靠性。本研究的另一個關鍵優(yōu)勢是使用了基于重復兒童測量的BMI軌跡，這比單點BMI評估更準確地捕捉了超重的模式和持續(xù)時間。軌跡分析提供了對持續(xù)或累積的兒童期肥胖如何影響B(tài)TC風險更全面的理解。此外，通過高質(zhì)量丹麥癌癥登記處系統(tǒng)性、強制性登記實現(xiàn)的近乎完整的長期隨訪，最大限度地減少了失訪，增強了研究結果在該人群中的有效性。

當然，某些局限性也值得考慮。研究人群由丹麥的北歐裔在校兒童組成，因此研究結果可能無法推廣到具有不同遺傳背景和環(huán)境暴露的全球多樣化人群，或印度、中國和智利等BTC更常見的地區(qū)。盡管樣本量很大，但BTC的罕見性限制了對亞位點的詳細分析。此外，兒童期與BTC發(fā)病之間的漫長間隔包含了成年期許多未捕獲的暴露。我們沒有成年期的BMI數(shù)據(jù)，這妨礙了對整個生命過程中BMI軌跡的評估。未測量的因素，如早期飲食、環(huán)境或遺傳學，可能會混淆結果。在兒童期中可能相關的因素中，原發(fā)性硬化性膽管炎和其他慢性炎癥性膽道疾病是潛在的混雜因素，盡管其在兒科人群中患病率較低。膽結石雖然被認為是BTC的風險因素，但在兒童中也較少見。此外，2型糖尿病在兒童中并不常見，因此不太可能影響我們的研究結果。

總之，我們的研究提供了令人信服的證據(jù)，表明兒童期BMI軌跡與發(fā)生BTC的風險相關。兒童期超重與男性IHBDC和女性EHBDC的關聯(lián)最強，并且與未特指BTC的關聯(lián)尤為顯著，這表明亞位點特異性研究非常重要。在兒童期肥胖日益嚴重的背景下，我們的研究結果強調(diào)了對超重脂肪和代謝功能障礙進行早期預防的必要性。進一步的研究應闡明早期生長與BTC亞位點之間的機制，并為高危人群確定干預目標。鑒于許多國家兒童的平均BMI正在增加，這些發(fā)現(xiàn)表明，這些人群中的BTC發(fā)病率也可能隨之上升。