《PLOS Biology》：Vasopressin and angiotensin II pathways differentially modulate human fear response dynamics to looming threats
引言
主觀情緒體驗因人而異，并需要分布式皮質和皮質下系統的協調參與。一些“原始”的情感機制基本形式，例如對快速接近物體（“迫近”）的防御反應，似乎是天生的，在系統發生和個體發生進化中高度保守，并與特定的（皮質下）回路緊密相連。相應的情感過程的認知和神經基礎已在更廣泛的情緒模型中得到廣泛研究。基礎工作強調了皮質下結構，包括杏仁核，在快速自動檢測動機顯著性刺激，特別是威脅方面的核心作用。這種快速威脅檢測系統與皮質網絡相互作用，產生有意識的情緒體驗并協調適應性行為反應。
在這些基礎機制的相互作用中，視覺系統可以通過估計視網膜上物體的加速擴張（迫近）來快速檢測即將發生且可能具有威脅性的碰撞。迫近代表了一種基本的、進化上的、高度保守的威脅檢測機制，從果蠅到人類都可以觀察到。這種對接近刺激的先天感知敏感性能夠獨立于大小或距離指定碰撞時間，從而避免碰撞和產生快速防御反應。
盡管迫近感知傳統上被視為一種基本的視覺計算，但最近的研究表明，迫近受到刺激的語義和情感內容的調節，例如威脅性刺激的碰撞時間通常會被低估20%–30%，這種時間壓縮效應可能關鍵性地促進更快的防御反應。然而，在自然環境中，捕食者等威脅物體常常暫時從視野中消失，這就提出了關鍵問題：在沒有連續視覺輸入的情況下，威脅處理機制如何運作，以及想象如何在這些時期維持威脅評估。理解這些機制對于開發生態有效的威脅處理模型至關重要，并可能有助于確定如何在以過度威脅處理為特征的精神障礙中靶向這些過程。
神經肽系統精氨酸加壓素和腎素-血管緊張素系統與跨物種的威脅相關處理有關。由下丘腦合成的精氨酸加壓素通過增加延伸杏仁核對威脅信息的敏感性并調節前額葉-杏仁核回路來增強威脅處理，在男性中效果更顯著。腎素-血管緊張素系統，特別是血管緊張素II AT1受體的阻斷，則與通過降低杏仁核對威脅的反應性和增強前額葉調節控制來減少恐懼有關。雖然這兩個系統通過部分重疊的神經回路影響威脅處理，并在調節包括血壓和應激反應在內的威脅反應性生理指標方面顯示出復雜的協同效應，但它們在迫近威脅處理中的各自作用仍有待探索。
瞳孔反應作為精確且無創的威脅處理動態指標具有獨特優勢。通過追蹤藍斑-去甲腎上腺素系統的活動，瞳孔擴張提供了與認知和情感參與相關的覺醒的高時間分辨率信息。因此，瞳孔反應可以揭示威脅處理的連續時間動態。
藍斑-去甲腎上腺素覺醒系統對精氨酸加壓素和腎素-血管緊張素系統的調節均表現出高敏感性，這使得瞳孔反應成為研究它們對威脅處理的調節作用的神經生物學基礎的理想指標。
在此背景下，我們的研究旨在確定兩個神經肽系統在基礎威脅相關機制中的作用，特別是通過測定單劑量精氨酸加壓素和選擇性競爭性血管緊張素II受體拮抗劑氯沙坦在迫近恐懼范式中的行為和瞳孔反應影響，并結合計算分析方法來探究它們對迫近威脅處理的影響。這種新穎的組合使我們能夠剖析這些系統對威脅處理的不同貢獻，并探索潛在的治療意義。我們在一個預先注冊的隨機、安慰劑對照、雙盲心理藥理學眼動追蹤設計中測試了假設的效應，期間參與者被給予口服精氨酸加壓素、氯沙坦或安慰劑。
為了準確檢驗復雜的假設，我們建立了一種新的威脅迫近范式擴展和全面的分析框架。該擴展整合了視覺和想象成分，包括兩個階段：一個提供初始接近速度信息的一秒鐘“視覺刺激放大”階段，隨后是一個“想象的刺激接近”階段，在獲得接近信息后視覺威脅刺激消失。該設計基于大量證據，即威脅相關的神經系統即使在沒有直接視覺輸入時也保持活躍，并且以杏仁核為中心的防御回路在視覺刺激是閾下或被掩蔽時繼續處理威脅，這表明在暫時性視覺遮擋期間存在強大的威脅維持機制。
為了描述威脅處理的復雜動態，我們開發了一個結合瞳孔特征、行為反應和時間測量的綜合分析框架。這種多變量方法通過降維和聚類技術識別了不同的威脅反應模式及其藥理學調節。通過同時分析多個瞳孔特征和行為測量，我們揭示了不同的藥物治療如何塑造整體威脅處理策略。這種系統化方法超越了傳統的單變量分析，以捕捉不同藥理學條件下威脅反應的時間演變和多維性質。
我們在這項研究中的具體目標是：（1）通過瞳孔反應表征迫近過程中的威脅處理動態，（2）檢查視覺遮擋期間威脅感知的維持情況，（3）研究已識別的威脅過程的藥理學調節，以及（4）通過功能主成分分析、聚類和馬爾可夫鏈分析識別不同的反應模式。這些發現可能為測試針對以威脅反應性升高為特征的障礙的新型干預措施揭示創新靶點，并對神經肽如何塑造防御行為具有重要啟示。
方法
倫理聲明
本研究經電子科技大學倫理委員會批準，并根據《赫爾辛基宣言》進行。該研究已預先注冊。所有參與者在納入研究前提供了書面知情同意書，并獲得金錢補償。
參與者和研究設計
參與者
根據招募標準篩選后，最終樣本包括111名健康志愿者（每組n= 37人）納入分析。該樣本量超過了先驗要求的78人，以確保強大的組間匹配并考慮潛在的排除。
符合條件的參與者視力正常或矯正至正常，無精神或神經障礙病史，近期未使用任何藥物或物質。
在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的藥理學、行為和眼動追蹤設計中，參與者被隨機分配接受精氨酸加壓素、氯沙坦或安慰劑。試驗采用平行組設計，分配比例為1:1:1，本質上是探索性的。
實驗程序
基線評估
在給藥前，參與者完成了經過驗證的中文版標準化問卷，評估情感狀態和恐懼相關特質，包括積極和消極情感量表、狀態-特質焦慮量表、利博維茨社交焦慮量表和動物恐懼問卷。在三個時間點監測血壓和心率：給藥前、藥物峰值效應（精氨酸加壓素組給藥后45分鐘，氯沙坦組給藥后90分鐘）和實驗后，以控制治療的無關心血管效應。
藥物給予
治療劑量基于先前證明能調節情緒處理（包括恐懼相關過程）的研究選擇：20 IU 精氨酸加壓素和50 mg 氯沙坦。
我們對精氨酸加壓素采用了一種新型的口服噴霧給藥方法，以防止其直接進入嗅覺系統并更好地分離外周效應。根據我們經過驗證的方案，參與者接受了六次交替的0.1毫升噴霧。安慰劑噴霧在成分上相同但不含精氨酸加壓素。氯沙坦及其安慰劑以視覺匹配的膠囊形式給予，膠囊內含有50毫克氯沙坦或無活性成分。
為確保兩種治療在其血漿峰值窗口（基于已建立的藥代動力學特征顯示精氨酸加壓素的峰值效應在45分鐘，氯沙坦在90分鐘）期間發揮作用，并在任務期間保持雙盲，我們實施了一個兩階段給藥方案：
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第1組：50毫克氯沙坦膠囊（任務前90分鐘）+安慰劑噴霧（任務前45分鐘）
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第2組：安慰劑膠囊（任務前90分鐘）+安慰劑噴霧（任務前45分鐘）
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第3組：安慰劑膠囊（任務前90分鐘）+ 20 IU 精氨酸加壓素噴霧（任務前45分鐘）
所有治療均由不了解治療條件的研究人員給予。成功的盲法得到確認，因為參與者實驗后的治療猜測未超過隨機水平。
實驗任務
我們采用了一個經過驗證的威脅迫近范式，使用威脅性（蛇、蜘蛛）和非威脅性（蝴蝶、兔子）動物的彩色照片。每個試驗開始于一個在300毫秒后消失的注視十字，隨后是一個以恒定速度擴張并在1300毫秒后消失的迫近刺激。在其消失后，參與者想象其持續接近，并在他們認為的碰撞時刻按下按鍵。判斷的碰撞時間是從刺激開始（300毫秒）到這次按鍵測量的。確認提示音后是抖動變化的試次間隔。
初始刺激大小及其擴張速度在試次間獨立變化。實驗由兩個區塊共160個試次組成，構成了碰撞時間、刺激類別和初始大小的全因子設計。參與者在主要任務前使用動物剪影完成了練習試次。任務持續時間約為35分鐘，瞳孔反應全程被記錄。
數據采集與預處理
行為數據預處理
試次級別的判斷碰撞時間數據分兩個階段進行預處理。首先，排除具有技術偽影或不完整反應的試次。其次，超過每位參與者平均判斷碰撞時間±5個標準差的試次被歸類為異常值并移除。這一保守標準保留了潛在的治療誘導變異，同時標記了極端偏差。
瞳孔數據預處理
使用EyeLink 1000 Plus系統以2000赫茲記錄右眼的瞳孔大小和運動。參與者使用下巴托放置在距離顯示器57厘米處，在每個實驗區塊開始時執行9點校準程序以確保最佳追蹤精度。
瞳孔大小記錄為像素面積，并使用經驗公式轉換為直徑。數據經過預處理以去除信號丟失、眨眼偽影、生理上不可信的值以及超出試次平均值±5個標準差的統計異常值。最后，清理后的瞳孔信號被下采樣為10毫秒的箱，以減少高頻噪聲，同時保留生理相關的波動。
刺激動態
為了優化分析并將迫近運動參數整合為一個單一的生態學意義度量，我們首先使用公式計算每個試次的接近速度：速度 = （屏幕寬度 - 初始寬度）/ 實際碰撞時間。然后，將得到的離散物理值映射到一個五級有序度量，稱為“物理刺激速度”。這些速度被分為五個區間：非常慢、慢、中等、快和非常快。這些物理刺激速度水平在后續分析中作為固定因素。
分析框架
行為分析
為了量化時間知覺的心理物理學特征，我們采用了基于模型的方法：（1）一個線性模型，作為假設主觀與客觀時間呈線性關系的基線；（2）一個冪律模型，基于史蒂文斯冪律，捕捉感知與物理量之間的典型非線性關系。在這兩個模型中，α代表縮放參數，而β反映時間知覺的變化率（線性）或非線性程度（冪律）。
對于每位參與者和每種條件，通過迭代優化估計模型參數，以最小化平方誤差之和獲得最佳擬合。為每個擬合計算了決定系數。為了評估哪個模型在整個數據集中最能解釋數據，我們使用貝葉斯和赤池信息準則比較了它們。
最后，為了檢驗治療、是否為威脅和性別對時間知覺參數的影響，我們以估計參數作為因變量構建了線性混合效應模型。每個模型包括治療、性別、是否為威脅及其可能的雙向交互作用的固定效應。包括每個參與者的隨機截距以考慮個體差異。分析固定效應的顯著性以確定實驗操作是否調節了時間知覺參數。
瞳孔分析
基線瞳孔分析和校正
考慮到藥理學對絕對瞳孔直徑的潛在影響，我們首先使用以治療和性別為因素的雙因素方差分析評估基線瞳孔直徑。所有后續分析均通過從每個時間點減去平均基線值進行基線校正，以分離任務誘發反應。
事件鎖定分析
為了檢查跨越不同威脅處理階段的平均瞳孔反應，我們根據任務結構和威脅處理動態定義了三個時間窗口：刺激呈現期、早期想象期和晚期想象期。
進行了重復測量方差分析，其中治療和性別作為被試間因素，階段、是否為威脅和物理刺激速度作為被試內因素。持續時間短于2300毫秒的試次被排除，以確保所有窗口的完整階段覆蓋。
時間歸一化動態分析
由于個體碰撞時間估計的差異導致的試次持續時間可變，阻礙了瞳孔動態的直接比較，因此需要使用時間歸一化將所有試次對齊到共同的時間尺度。根據預定義的質量標準，排除了部分試次。剩余的試次使用分段線性時間扭曲進行處理，將固定刺激時期映射到[0，0.5]，將可變的想象時期映射到[0.5，1.0]的統一尺度上，隨后使用三次B樣條對歸一化的時間序列進行平滑處理。
應用功能線性混合模型來檢查治療、性別、是否為威脅和物理刺激速度對歸一化時間上的瞳孔反應的影響。初始模型遵循全因子設計。為確保可解釋性并避免過度參數化，使用似然比檢驗修剪了不顯著的更高階交互作用，最終模型僅保留最多三向交互作用的效應。
總之，這些分析提供了瞳孔反應的全面表征：基線校正分離了藥理學對緊張性覺醒的影響，事件鎖定方差分析識別了階段特定的均值差異，時間歸一化功能線性混合模型捕捉了跨任務進度的完整反應軌跡。這種多方面的方法區分了非特異性藥物效應，實現了精確的階段特定推斷，并揭示了整體時間動態。
整合模式分析
為了識別在威脅處理過程中反映行為和瞳孔系統整合協調的治療特異性心理生理表型，我們開發了一個結合功能主成分分析、聚類和馬爾可夫鏈分析的綜合分析框架。這種方法捕捉了連續時間動態和離散狀態轉換，旨在揭示超越系統間簡單相關性的新興整合表型。分析包括三個連續步驟：
功能主成分分析
使用功能主成分分析，我們提取了每個試次內時間歸一化瞳孔數據的主要時間反應模式。這種降維方法為每個試次產生了多個功能成分，共同表征了瞳孔反應的完整時間動態。我們保留了能夠解釋總方差超過85%的主要成分，并檢查了它們與實驗條件、個體特征以及刺激呈現期間和之后的瞳孔特征的關聯。
結合判斷碰撞時間和功能主成分成分的分層聚類
為了根據其行為-生理特征將試次分類為不同的反應模式，我們使用分層k-means聚類框架將功能主成分成分與行為特征整合。給定它們不同的測量尺度，我們首先在轉換后的判斷碰撞時間上進行聚類，然后在每個行為亞組內的功能主成分成分上進行聚類。最佳聚類數通過Calinski–Harabasz指數和輪廓系數確定，并通過自舉重采樣和交叉驗證驗證聚類穩定性。為了進一步確定這些行為亞組是否反映了穩定的計算特征，我們將每位參與者在每個亞組中的試次比例與其擬合的冪律參數進行了相關分析。
用于轉換動態的隱馬爾可夫模型
采用一階馬爾可夫鏈分析來表征跨試次的反應輪廓的時間演變。分析側重于三個互補的度量：穩態分布，反映了每個狀態的長期平衡概率；轉移概率矩陣，捕捉狀態之間的定向動態；以及序列熵，量化了反應序列的復雜性和不可預測性。為確保統計嚴謹性，利用卡方檢驗和標準化殘差分析來檢測與預期分布的特定偏差，同時執行自舉重采樣以生成估計參數的95%置信區間。
這種整合方法融合了連續的瞳孔動態和行為數據，識別了不同的、治療調節的反應輪廓，并描述了它們在威脅處理過程中的時間演變。
分析軟件和校正
使用SPSS 26進行行為分析和事件鎖定階段分析。時間歸一化動態分析和整合模式分析使用Python v3.12實現，并使用了科學計算庫以及用于功能數據分析的自定義實現。對于所有分析，在p< 0.05時認為效應顯著，并使用Greenhouse–Geisser校正處理球形度違反。多重比較使用Benjamini-Hochberg方法控制錯誤發現率。
結果
主觀焦慮和潛在混雜因素
三組在年齡、情緒、動物恐懼或人格特質方面沒有差異。一項以狀態焦慮為因變量的混合方差分析顯示，治療 × 時間的交互作用顯著。組間比較顯示，氯沙坦組在任務后的狀態焦慮水平低于安慰劑組，這在組內分析中得到反映，表明氯沙坦組焦慮顯著降低，而安慰劑組沒有。這可能表明氯沙坦具有抗焦慮作用。精氨酸加壓素沒有出現這種模式。重要的是，氯沙坦的焦慮減輕效應在性別間沒有差異。
在三個時間點監測的心血管參數僅顯示性別的主效應，男性靜息血壓高于女性。在任何時間點均未發現顯著的治療效應或交互作用。
碰撞時間分析
模型比較顯示，在大多數情況下，冪律模型比線性模型提供了更優的擬合。壓縮參數β始終低于1，這表明存在系統性的時間壓縮，隨著實際碰撞時間的增加而加速。
線性混合效應分析顯示，與安慰劑相比，氯沙坦顯著降低了β（表明增強了時間壓縮），以及女性與男性相比也顯著降低了β。與安慰劑相比，精氨酸加壓素沒有觀察到β的顯著降低。
縮放參數α（其中α= 1表示準確估計）顯示出顯著的個體差異。線性混合效應分析顯示，與安慰劑相比，精氨酸加壓素有增加α的趨勢（表明有高估時間的傾向）。未發現其他效應達到顯著性。
瞳孔分析
基線分析
對刺激前基線瞳孔直徑的分析揭示了治療的顯著主效應，精氨酸加壓素組顯示出比安慰劑組更大的直徑，氯沙坦組與任一組均無顯著差異。未觀察到性別差異。
這種藥理學效應在整個實驗過程中持續存在。基線校正后，這些一般性差異被消除，從而允許檢查任務特異性的瞳孔變化。
事件鎖定分析
對基線校正反應的分析揭示了階段和物理刺激速度的顯著主效應。瞳孔從刺激呈現期擴張到早期想象期，并在晚期想象期趨于穩定。極端速度（V1/V5）比中等速度引發了更大的反應。
階段 × 是否為威脅的交互作用顯示，威脅性刺激在各個階段引發漸進性擴張，而非威脅性刺激則顯示初始擴張后趨于穩定。在晚期想象期，威脅誘導的瞳孔擴張超過了非威脅性反應。
階段 × 治療的交互作用顯示，在早期想象期，氯沙坦和精氨酸加壓素都減少了反應，而在刺激呈現期或晚期想象期未觀察到組間差異。在各階段中，精氨酸加壓素組顯示出漸進性擴張，氯沙坦和安慰劑組則顯示初始擴張后趨于穩定。
是否為威脅 × 性別的交互作用顯示，男性對非威脅性刺激的反應比女性更大，但在威脅條件下沒有性別差異。女性對威脅性與非威脅性刺激的反應顯著增強，而男性在兩種條件下的反應保持一致。
時間歸一化動態分析
擴展事件鎖定結果，對歸一化時間上基線校正瞳孔直徑的功能線性混合模型分析揭示了更細微的模式。具體來說，物理刺激速度呈現V形速度依賴性模式，在極端速度下擴張最大，在中等速度下擴張幅度適中，在V4時相對于V3沒有變化。
顯著的 治療 × 是否為威脅 × 歸一化時間 交互作用顯示，在刺激接近期間，所有組都表現出威脅誘導的收縮，但在刺激消失后，威脅處理出現分化：安慰劑組顯示無威脅/非威脅差異，而氯沙坦和精氨酸加壓素在威脅條件下相對于非威脅均維持增強的擴張。值得注意的是，組間比較顯示，氯沙坦組總體上維持比安慰劑組更小的反應，而精氨酸加壓素組在刺激呈現期間的反應比安慰劑組小，但在刺激后特異性針對威脅顯示出增強的擴張。
此外，一個 治療 × 是否為威脅 × 物理刺激速度 的交互作用表明，安慰劑組與精氨酸加壓素和氯沙坦組相比顯示出最大的總體反應。精氨酸加壓素組在所有速度下對威脅性刺激的反應都大于非威脅性刺激，而氯沙坦僅在較快速度下選擇性增加威脅反應。安慰劑組未顯示速度特異性威脅敏感性。所有組都維持了V形速度效應，藥物組在V4時達到最低反應，而安慰劑組在V3時達到最低反應。
最后，我們發現了一個顯著的 性別 × 是否為威脅 × 歸一化時間 交互作用。在刺激接近期間，男性在威脅和非威脅條件下都顯示出比女性更大的瞳孔反應。然而，在刺激消失后，性別差異僅針對非威脅性刺激持續存在，而在威脅條件下被消除。至關重要的是，女性在刺激后對威脅性刺激相對于非威脅性刺激表現出更大的擴張，而男性沒有顯示出威脅相關的分化。
整合行為-瞳孔反應輪廓
通過分層聚類程序識別出八個不同的反應輪廓。首先，基于對數判斷碰撞時間對試次進行聚類，揭示出兩個行為亞組：一個早期反應組和一個晚期反應組。與冪律參數的相關性證實了與時間估計中不同個體水平特征的關聯：早期反應比例與α和β均呈負相關，表明系統性低估和更強的時間壓縮；相反，晚期反應比例與α和β均呈正相關，表明存在相反的高估和較弱壓縮的模式。
其次，功能主成分分析將瞳孔動態分解為三個核心成分，它們占總方差的87.51%，并受到實驗條件和個體特征的不同調節。基于完整的分析，這些成分被解釋為：PC1：持續警覺；PC2：主動參與，反映對威脅的主動準備；以及PC3：認知轉換，捕捉從感知到想象的轉變。
整合行為（早/晚反應）和瞳孔（功能主成分得分）特征，第二級聚類產生了八個穩定的輪廓。例如，輪廓E1的特征是高警覺性（正PC1）但與主動準備脫離以及專注于感覺維持（負PC2/PC3），產生了一種接近期間擴張隨后在刺激消失后收縮的重建瞳孔反應。輪廓E2表現出高警覺性與主動威脅參與（正PC1/PC2）以及無縫認知轉換（中性PC3）相結合，導致整個任務期間持續的擴張。值得注意的是，晚期反應輪廓L2–L4鏡像了E2–E4的定向功能主成分模式，但在反應幅度上有所不同。
馬爾可夫鏈分析
穩態分布
殘差分析揭示了治療的顯著主效應。輪廓E1（特征為接近期擴張和刺激后收縮）在安慰劑組中是主導狀態，但在精氨酸加壓素組中被抑制。輪廓L3（初始收縮隨后恢復）在藥物條件下占主導地位，在精氨酸加壓素和氯沙坦組中都較高，而在安慰劑組中較低。輪廓L2（持續擴張）進一步區分了兩種活性治療，在精氨酸加壓素組中較高，在氯沙坦組中較低。
性別效應顯示，對于晚期反應輪廓，男性較高而女性較低。具體來說，輪廓L1在男性中較高而在女性中較低，而輪廓E3則顯示相反的情況。是否為威脅效應顯示，E1在威脅下低于非威脅，而E2在威脅下高于非威脅。
動態轉換
分析揭示了顯著的、治療特異性的狀態轉換路徑重塑。這種重塑發生在所有條件下自我轉換概率都持續較高的情況下。隨后的基于自舉法的與安慰劑基線的比較顯示，精氨酸加壓素和氯沙坦都顯著抑制了向E1的轉換，并促進了向L3的轉換。精氨酸加壓素與氯沙坦的直接比較顯示，精氨酸加壓素顯著促進了向L2的轉換，而氯沙坦顯著促進了向E1的轉換。組內轉換進一步支持了這些組間發現，并提供了每種治療內更詳細的顯著路徑架構。
性別比較顯示，男性表現出向L1轉換增加，而女性表現出向E3轉換增加。還識別出顯著的威脅調節，具體增強了威脅條件下從E3到E2的轉換。
序列熵和穩定性
對順序模式的分析超越了轉移概率，延伸到高階馬爾可夫熵。安慰劑組表現出最僵化的動態，具有最低的熵，其特征是重復的、以E1為中心的序列。相比之下，藥物治療顯著增加了熵，反映了系統靈活性的增強，盡管是通過不同的幅度。氯沙坦組表現出最高的熵，顯著超過了精氨酸加壓素和安慰劑組，表明了一種最大不可預測性的普遍狀態。精氨酸加壓素組顯示出中等熵，與安慰劑和氯沙坦組均有顯著差異，與其向輪廓E3和L3的特定轉變而非全局隨機性一致。
此外，女性顯示的熵低于男性，威脅與非威脅相比誘導了輕微的熵減少，表明序列規律性增加。
討論
使用一項整合了行為和眼動追蹤措施的隨機、安慰劑對照設計，我們研究了在感覺接近和內部想象過程中對迫近威脅的處理，揭示了血管加壓素和血管緊張素II通過調節持續警覺和適應性靈活性來調節威脅評估的不同時間階段。
我們的研究結果揭示了三個關鍵方面：
- 1.
威脅誘導的時間壓縮：在確認迫近威脅導致碰撞時間低估的同時，我們的計算建模揭示這種效應是由時間敏感性的非線性壓縮驅動的，而不是決策偏差的偏移，并且進一步受到性別的調節。
- 2.
接近威脅和遮擋期間的動態瞳孔反應：與非威脅相比，威脅刺激引發了雙相瞳孔模式，即在接近期間初始持續收縮（在消失時達到最小），隨后在預期的（想象的）碰撞之前漸進性擴張。這種模式表明從警覺到防御準備的動態轉變。
- 3.
精氨酸加壓素和氯沙坦產生了可分離的心理生理輪廓：精氨酸加壓素促進了一種更僵化的、超警覺的策略，其特征是主觀時間擴張、對想象威脅的瞳孔反應增強，以及喚醒系統鎖定在高成本、持續的狀態。相比之下，氯沙坦促進了一種更靈活、節能的策略，表現為時間壓縮增強和總體上減弱但仍具威脅區分度的瞳孔反應。至關重要的是，氯沙坦表現出最高的認知靈活性（通過峰值序列熵指數），并有效抑制了向代謝成本高的L2狀態的轉換。
威脅誘導的迫近威脅時間壓縮
在威脅影響時間知覺方面，我們的建模揭示這種效應是由時間壓縮驅動的，而不是主觀縮放。具體來說，威脅通過選擇性地壓縮較長的時間間隔來影響時間知覺。這產生了一種主觀上的緊迫感，確保遠處的威脅被感知為迫在眉睫，以促進先發制人的防
