近年來真菌感染相關疾病日益嚴重，每年感染3億人左右，導致約160萬人死亡，嚴重威脅公共健康。臨床有限的抗真菌藥物種類和不斷出現的耐藥菌株使得新型抗真菌藥物的研發迫在眉睫。β-1,3-葡聚糖合成酶負責催化合成真菌細胞壁主要組分β-1,3-葡聚糖，是三萜類與棘白菌素類上市抗真菌藥物的共同作用靶點。其中，三萜類藥物（Ibrexafungerp，艾瑞芬凈）是近二十多年來唯一獲FDA批準的新型抗真菌藥物，也是首個獲批的口服非唑類治療陰道念珠菌病（VVC）的藥物，但三萜類藥物發揮功能的具體分子機制尚不清楚。

2026年2月4日，北京大學基礎醫學院柏林課題組在Nature Communications雜志在線發表了題為Inhibition mechanism of the fungal β-1,3-glucan synthases by triterpenoid antifungal drugs的研究論文，系統揭示了三萜類抗真菌藥物靶向β-1,3-葡聚糖合成酶的抑制機制，以及臨床耐藥突變的作用機制，為改造現有抗真菌藥物和靶向β-1,3-葡聚糖合成酶的新型藥物研發奠定了基礎。

該研究利用冷凍電鏡解析了真菌兩種β-1,3-葡聚糖合成酶Fks1與Fks2在apo狀態及結合三萜類藥物分子Enfumafungin復合物的三維結構，結合突變體酶活與抑菌實驗，識別了三萜類藥物分子在FKS跨膜區的特異結合位點，并進一步分析解釋了臨床相關耐藥突變的結構基礎（圖1）。Enfumafungin是一種三萜類天然產物，在2000年被發現具有抗真菌活性，進一步改造合成的Ibrexafungerp在2022年上市。本研究發現三萜類分子主要貼附在FKS的跨膜螺旋TM5上，并未引起靶點結合區的構象變化，而是誘導穩定了周圍的麥角固醇分子，通過重排鄰近脂質微環境將FKS穩定在特定構象（basal state）（圖2a-c）。

圖1 β-1,3-葡聚糖合成酶與Enfumafungin復合物的三維結構及藥物結合位點分析

圖2Enfumafungin通過改變脂質環境穩定FKS活性口袋及其生理功能分析

以往研究顯示Fks1糖基轉移酶活性位點區表現為高度動態，本研究捕獲并分析了兩種不同構象的結構（basal與open態），結合體內與體外研究證明FKS活性位點的動態對其活性與功能至關重要（圖2d-f）。根據以上結果，本研究提出了FKS的“構象轉換—催化—藥物鎖定”的工作模型（圖3）。不同于很多小分子藥物常利用占位活性口袋抑制靶點，三萜類藥物通過重排脂質微環境間接影響靶點蛋白活性，這種新型抑制機制為靶向缺乏結合口袋的靶點開展藥物設計提供了一種新的思路。

圖3 β-1,3-葡聚糖合成酶的催化與Enfumafungin抑制模型

總的來說，本研究闡明了三萜類抗真菌藥物如何結合靶點并發揮抑制功能以及臨床耐藥突變的分子機制，加深了對β-1,3-葡聚糖合成酶催化機制的理解，為后續靶向β-1,3-葡聚糖合成酶的藥物改造與新型抑制劑分子設計提供了結構平臺與理論基礎。

北京大學基礎醫學院柏林研究員是本研究論文的獨立通訊作者，北京大學基礎醫學院博士研究生游子龍、孫雷以及王樂瑄為本文的共同第一作者。北京大學基礎醫學院云彩紅教授及北京大學第一醫院宋營改研究員也為本研究提供了重要支持與幫助。本研究獲得了國家自然科學基金面上項目、重大培育項目、海外優秀青年基金、北京市自然科學基金面上項目等資助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-69114-8