2026年2月18日，我院天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室王堅成教授團隊在國際學術期刊Bioactive Materials在線發表了題目為“Splenic dendritic cell-targeting mRNA transfection of H-type ionizable lipid-based LNPs for enhancing tumor immunotherapy”的研究論文，該研究開發了一類基于H結構的可電離脂質，以該脂質制備的LNPs可實現mRNA藥物在體內脾臟DC細胞的靶向性遞送，為腫瘤mRNA疫苗的開發提供了新策略。

近些年來，mRNA療法在諸多疾病治療領域已成為一種革命性的治療手段。其中，以脂質納米顆粒（Lipid Nanoparticles, LNPs）作為mRNA遞送載體已在感染性疾病（如COVID-19、RSV等）的預防中取得顯著成功。然而，在腫瘤免疫治療領域，如何將mRNA精準遞送至脾臟這一關鍵免疫器官，特別是靶向其中的樹突狀細胞（DC），以高效激活機體特異性抗腫瘤免疫應答，仍是一個亟待解決的挑戰。

雙子型陽離子脂質是一類由兩個帶正電荷的頭部基團和兩條疏水性烷基尾鏈通過連接臂結合而成的兩親性分子，常用于核酸藥物遞送系統的構建。在該團隊前期研究中，設計了一種由賴氨酸頭部基團和兩條油醇尾鏈通過二硫鍵橋接而成雙子型陽離子脂質（ssGLCL）（J Control Release. 2016, 235, 99-111）。實驗結果表明，該脂質在體外和體內均展現出優異的siRNA遞送效率。此外，siRNA/ssGLCL陽離子納米復合物能夠形成緊密堆積的多層囊泡結構，這種特殊結構不僅增強了膠體穩定性，還能有效保護siRNA免受核酸酶的降解。

圖1. mRNA/HNPs的制備、體內命運及抗腫瘤機制示意圖

在本研究中，該團隊基于前期工作基礎，設計并構建了一類新型雙子型可電離脂質庫（H型可電離脂質，H-type ionizable lipids），包含十種不同的叔胺頭部基團和兩種可生物降解的連接臂，旨在實現mRNA藥物的體內高效遞送。通過系統篩選與處方優化，最終優選得到mRNA/H18NPs。冷凍電鏡結果表明，該納米顆粒具有獨特的同心多層結構。穩定性實驗顯示其在稀釋條件和血清環境中均表現出優異的穩定性。如圖1所示，經靜脈注射后，mRNA/H18NPs無需修飾靶向配體即可實現脾臟樹突狀細胞（DCs）的特異性轉染. 其在脾臟DC的轉染效率是市售mRNA/MC3-LNPs的1.84倍。進一步的機制研究表明，mOVA/H18NPs能夠通過其表面形成的蛋白冠中富集的補體C3蛋白，介導這種脾臟DC的特異性攝取與轉染。C57BL/6J小鼠模型中，靜脈注射兩次mOVA/H18NPs可顯著增強脾臟中OVA特異性CD8+ T細胞及IFN-γ+ CD8+ T細胞的比例，分別是OVA/MC3-LNPs組的6.9倍和3.1倍，展現出強烈的免疫激活能力。多種小鼠腫瘤模型（B16-OVA、B16F10）中的實驗結果表明，mRNA/H18NPs能夠激發高效的抗原特異性免疫應答，展現出顯著的抗腫瘤療效：對B16-OVA和B16F10腫瘤模型的抑制率分別可達95.9%和94.6%，并可有效抑制腫瘤向肺部轉移。值得注意的是，作為預防性疫苗，mOVA/H18NPs表現出卓越的腫瘤預防能力，可使小鼠在180天內生存率維持100%。該策略為腫瘤免疫治療提供了新的思路與手段。相關研究成果已申請專利（2024103472188、PCT/CN2024/135192）。

該研究的第一完成單位是北京大學藥學院天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室。北京大學藥學院王堅成教授為該論文的通訊作者。2021級博士研究生陳鑫、2023級博士研究生李曉宇、Co-PI閆儀副研究員為論文的共同第一作者。團隊成員李振文，李今越，薛俊杰，白翠婷，李錦，吳迪，劉曉巖老師和朱元軍副研究員為該研究做出了重要貢獻。天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室儀器平臺和北京大學醫學部醫藥衛生分析中心的各位老師為該研究提供了重要幫助。該項研究得到國家自然科學基金、北京市自然科學基金、國家重點研發計劃等基金項目的支持。

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2026.02.018

第一作者：

從左至右：陳鑫、李曉宇、閆儀

通訊作者簡介：

王堅成，北京大學博雅特聘教授，藥學院藥劑學系教授，博士生導師，北京大學科研部副部長兼醫學部科研處處長，北京大學寧波海洋藥物研究院副院長，教育部長江學者特聘教授，科技部中青年科技創新領軍人才、教育部新世紀優秀人才，北京市科技新星。現任中國藥學會核酸藥物專業委員會副主任委員、中國藥學會藥劑專業委員會委員、北京藥學會藥劑專業委員會主任委員。研究方向聚焦生物大分子藥物給藥系統研究、靶向性納米藥物遞送系統研究。負責主持國家自然科學基金7項，承擔國家mRNA藥物重點研發計劃項目及國家重大新藥創制兒童藥研發技術平臺等國家級和省部級項目6項，發表學術論文140余篇，主譯書籍《納米粒藥物輸送系統》。

天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室 供稿