近日，我院天然藥物及仿生藥物全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王堅(jiān)成教授團(tuán)隊(duì)在藥學(xué)領(lǐng)域頂尖期刊Acta Pharmaceutica Sinica B在線發(fā)表了題為"Enhanced tumor immunotherapy by nanovesicles derived from engineered DC-like M1 macrophage"的研究論文。該研究開發(fā)了一種具有免疫調(diào)節(jié)功能的工程化納米囊泡MAC-PNV，通過同時(shí)激活CD8?T細(xì)胞和重塑免疫抑制腫瘤微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)了顯著的抗腫瘤效果，并為化療藥物聯(lián)用治療提供了新的增效減毒策略。

腫瘤免疫療法已成為一種極具前景的腫瘤治療策略，并在臨床實(shí)踐中取得了顯著成效。眾所周知，具有殺傷作用的CD8?T細(xì)胞是實(shí)現(xiàn)強(qiáng)大抗腫瘤免疫治療的主要效應(yīng)細(xì)胞。然而，在實(shí)體腫瘤中，CD8?T細(xì)胞的腫瘤內(nèi)浸潤和殺傷活性總是受到免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）的阻礙，其中以M2表型的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）為主要抑制性細(xì)胞，會(huì)通過分泌白細(xì)胞介素-10（IL-10）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）等免疫抑制性細(xì)胞因子，損害CD8?T細(xì)胞的功能。因此，探索一種既能高效激活CD8?T細(xì)胞又能重塑免疫抑制性TAMs的治療方法對于改進(jìn)抗腫瘤免疫治療至關(guān)重要。

鑒于此，本研究設(shè)計(jì)開發(fā)了一種具有直接激活CD8?T細(xì)胞和重塑M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表型的雙功能納米囊泡，以實(shí)現(xiàn)強(qiáng)有力的抗腫瘤免疫治療。將可誘導(dǎo)DC樣功能的轉(zhuǎn)錄因子組合PIB（PU.1, IRF8, BATF3）導(dǎo)入巨噬細(xì)胞，可將其重編程為具有DC樣特征的巨噬細(xì)胞（DC-like M），再經(jīng)抗原肽、LPS和IFN-γ刺激，可獲得活化的aDC-like M1細(xì)胞，并將該細(xì)胞進(jìn)一步通過擠出法和梯度離心法制備得到納米囊泡MAC-PNV。研究結(jié)果顯示，MAC-PNV表面富含MHC-I-抗原肽復(fù)合物及共刺激分子（e.g., CD80/CD86）信號(hào)，可直接高效激活抗原特異性CD8?T細(xì)胞，促進(jìn)其增殖并分泌IFN-γ、TNF-α等效應(yīng)因子以殺傷腫瘤細(xì)胞。同時(shí)，MAC-PNV富含促M(fèi)1極化的miRNA及mRNA，可有效將促腫瘤的M2型巨噬細(xì)胞復(fù)極化為抗腫瘤的M1表型，增強(qiáng)其吞噬能力并促進(jìn)炎癥因子釋放以改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境。此外，在體內(nèi)小鼠腫瘤模型中，單獨(dú)使用MAC-PNV即表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤效果，腫瘤生長抑制率達(dá)77%。尤為重要的是，該研究探索了MAC-PNV與臨床常用化療藥物阿霉素脂質(zhì)體的聯(lián)合方案。結(jié)果證明，MAC-PNV與低劑量阿霉素脂質(zhì)體聯(lián)用不僅顯著提升了抗腫瘤效果，抑制腫瘤進(jìn)展與轉(zhuǎn)移，還有效減輕了阿霉素引起的骨髓抑制等毒副作用，展現(xiàn)出良好的協(xié)同增效與安全性。本研究提供了一種潛在且有效的免疫調(diào)節(jié)增強(qiáng)劑，為臨床化療提供了有前景的聯(lián)合治療策略。

圖1. 納米囊泡體系構(gòu)建及其效應(yīng)機(jī)制示意圖

該研究的第一完成單位是北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。北京大學(xué)藥學(xué)院王堅(jiān)成教授為該論文的通訊作者，北京大學(xué)博士研究生姜臨霞、Co-PI閆儀副研究員為本文的共同第一作者。團(tuán)隊(duì)成員謝洪茜、徐之藝、郭曉茹、李今越、劉宵鈺、吳迪、朱元軍副研究員、石玉杰副研究員和劉曉巖老師為該研究做出了重要貢獻(xiàn)。天然藥物及仿生藥物全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室儀器平臺(tái)的各位老師為該研究提供了重要幫助。該工作獲得了國自然科學(xué)基金、北自然科學(xué)基金、寧波市科技計(jì)劃項(xiàng)目基金等項(xiàng)目的資助。

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.12.029

第一作者：

姜臨霞 博士、閆儀 副研究員

通訊作者簡介：

王堅(jiān)成，北京大學(xué)博雅特聘教授，藥學(xué)院藥劑學(xué)系教授，博士生導(dǎo)師，北京大學(xué)科研部副部長兼醫(yī)學(xué)部科研處處長，北京大學(xué)寧波海洋藥物研究院副院長，教育部長江學(xué)者特聘教授，科技部中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才，北京市科技新星。現(xiàn)任中國藥學(xué)會(huì)核酸藥物專業(yè)委員會(huì)副主任委員、中國藥學(xué)會(huì)藥劑專業(yè)委員會(huì)委員、北京藥學(xué)會(huì)藥劑專業(yè)委員會(huì)主任委員。研究方向聚焦生物大分子藥物給藥系統(tǒng)研究、靶向性納米藥物遞送系統(tǒng)研究。負(fù)責(zé)主持國家自然科學(xué)基金7項(xiàng)，承擔(dān)國家重大新藥創(chuàng)制兒童藥研發(fā)技術(shù)平臺(tái)等國家級(jí)和省部級(jí)項(xiàng)目6項(xiàng)，發(fā)表學(xué)術(shù)論文140余篇，主譯書籍《納米粒藥物輸送系統(tǒng)》。

天然藥物及仿生藥物全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 供稿