《Biocell》：How Do LncRNAs Talk to miRNAs? Decoding Their Dialogue in Atherosclerosis
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本綜述系統(tǒng)梳理了動脈粥樣硬化（AS）發(fā)病機制中l(wèi)ncRNA-miRNA-mRNA調控網(wǎng)絡的核心進展。文中揭示，長鏈非編碼RNA（lncRNA）通過充當競爭性內源RNA（ceRNA）或“分子海綿”吸附微小RNA（miRNA），精細調控下游靶mRNA，從而在血管內皮細胞（ECs）、血管平滑肌細胞（VSMCs）和巨噬細胞的功能（如炎癥、凋亡、增殖、遷移、脂質代謝、焦亡、自噬）中發(fā)揮關鍵作用。此外，外泌體介導的非編碼RNA遞送構成了細胞間通訊的復雜網(wǎng)絡，進一步擴大了基于RNA的調控在AS中的復雜性。這些發(fā)現(xiàn)不僅深化了對AS機制的理解，也為開發(fā)新型診斷標志物和RNA靶向療法開辟了前景。
動脈粥樣硬化（Atherosclerosis, AS）是全球范圍內發(fā)病率和死亡率居高不下的主要原因，其特征是動脈壁纖維脂肪性病變的形成。近年來，長鏈非編碼RNA（long non-coding RNAs, lncRNAs）和微小RNA（microRNAs, miRNAs）在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中的關鍵調控作用日益凸顯。本綜述旨在解碼lncRNA與miRNA之間的“對話”，總結它們在AS進展中的調控網(wǎng)絡與功能角色。
lncRNA-miRNA-mRNA調控軸的核心機制
LncRNAs是一類長度超過200個核苷酸、編碼潛力有限的轉錄本。其經典調控機制之一是充當miRNA的“海綿”。所有含有miRNA結合位點的RNA轉錄本，可以通過競爭性結合共享的miRNAs來進行通訊和共調控。因此，lncRNAs可以作為競爭性內源RNA（competing endogenous RNAs, ceRNAs）或miRNA海綿，下調miRNA的表達和活性，從而解除miRNA對其靶mRNA的抑制作用，上調靶基因表達。此外，部分lncRNAs還可以作為miRNAs（如miR-675、miR-221/222）的前體轉錄本發(fā)揮作用。
對內皮細胞功能的調控網(wǎng)絡
內皮細胞（Endothelial Cells, ECs）功能障礙可能是AS的起始點。lncRNA-miRNA-mRNA網(wǎng)絡精細調控著ECs的炎癥、凋亡、增殖、血管生成、焦亡和自噬等多種病理生理過程。
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內皮細胞炎癥：例如，lncRNA MKI67IP-3可作為ceRNA對抗let-7e，上調IκBβ（inhibitor of NF-κB β），從而抑制人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）的炎癥反應。相反，lncRNA TGFB2-OT1通過吸附miR-4459上調LARP1（La ribonucleoprotein domain family member 1），促進白細胞介素（IL-6, IL-8, IL-1β）的產生，發(fā)揮促炎作用。
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內皮細胞凋亡：lncRNA GAS5通過海綿吸附miR-21，上調其靶基因PDCD4（programmed cell death 4），促進ECs凋亡。而lncRNA LOC100129973則分別通過吸附miR-4707-5p和miR-4767，上調API5（Apoptosis Inhibitor 5）和BCL2L12（BCL2 like 12），減輕HUVECs凋亡。
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內皮細胞增殖與血管生成：lncRNA ANRIL通過海綿作用吸附miR-399-5p，上調FRS2（fibroblast growth factor receptor substrate 2），促進HUVECs增殖和遷移。lncRNA ROR則通過吸附miR-145上調Smad3（Sma- and Mad-related protein 3），抑制內皮祖細胞（EPCs）的增殖、遷移和血管生成。
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內皮細胞焦亡：lncRNA MEG3通過吸附miR-223，解除其對NLRP3（NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3）的抑制，從而促進ECs焦亡，加速AS。而褪黑素可能通過下調MEG3來抑制這一通路。
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內皮細胞自噬：lncRNA TGFB2-OT1通過吸附miR-4459、miR-3960和miR-4488，分別上調自噬相關蛋白ATG13（autophagy-related 13）、CERS1（ceramide synthase 1）和NAT8L（N-acetyltransferase 8-like），促進自噬。而lncRNA GAS5則通過吸附miR-26a發(fā)揮抗自噬作用。
對血管平滑肌細胞功能的調控網(wǎng)絡
血管平滑肌細胞（Vascular Smooth Muscle Cells, VSMCs）的異常增殖、凋亡和遷移在AS斑塊發(fā)展中至關重要。
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多個lncRNA通過ceRNA機制促進VSMCs增殖和遷移。例如，lncRNA MIAT吸附miR-181b上調STAT3（signal transducer and activator of transcription 3），或吸附miR-148b上調PAPPA（pregnancy-associated plasma protein A）。lncRNA TUG1通過吸附miR-141-3p上調ROR2（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 2），或通過吸附miR-133a上調FGF1（fibroblast growth factor 1）。
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lncRNA H19功能多樣，既可作為ceRNA吸附miR-148b激活WNT/β-catenin通路，也可作為miR-675的前體轉錄本，生成的miR-675通過靶向抑制PTEN（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten）來促進VSMC增殖。
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相反，lncRNA UCA1通過吸附miR-26a，解除其對PTEN的抑制，從而抑制VSMCs的增殖和遷移。
對巨噬細胞功能的調控網(wǎng)絡
巨噬細胞吞噬修飾脂蛋白后轉化為泡沫細胞，是AS斑塊壞死核心形成的關鍵。
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lncRNA UCA1通過吸附miR-206，促進CD36表達、泡沫細胞形成及脂質積累。lncRNA NEAT1通過吸附miR-342-3p和miR-128，加劇巨噬細胞的炎癥、氧化應激和脂質沉積。
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lncRNA GAS5通過吸附miR-221觸發(fā)炎癥反應和基質金屬蛋白酶（MMP）表達，或通過吸附miR-135a加劇炎癥和氧化應激。lncRNA ZFAS1則作為miR-654-3p的海綿，上調ADAM10（A disintegrin and metalloproteinase 10）和RAB22A（RAB22A, member RAS oncogene family），減少膽固醇外流并增強炎癥反應。
外泌體介導的非編碼RNA遞送在細胞間通訊中的作用
外泌體是直徑為30-150納米的磷脂雙分子層納米顆粒，可作為關鍵介質，在AS相關的ECs、VSMCs和巨噬細胞之間傳遞miRNAs、lncRNAs等非編碼RNA，形成復雜的細胞間對話網(wǎng)絡。
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病理刺激下的促AS作用：例如，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）刺激的ECs分泌的外泌體可誘導巨噬細胞向促動脈粥樣硬化的M1型極化。ox-LDL刺激的巨噬細胞通過外泌體將miR-320b遞送至VSMCs，抑制PPARGC1A，激活MEK/ERK通路，促進VSMCs的表型轉換和AS進展。
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保護信號下的抗AS作用：M2型巨噬細胞來源的外泌體富含miR-7683-3p，可遞送至VSMCs來源的泡沫細胞，通過靶向HOXA1激活PPARγ-LXRα-ABCG1通路，促進膽固醇外流，減少斑塊面積并增加其穩(wěn)定性。間充質干細胞（MSCs）來源的外泌體可遞送lncRNA FENDRR，通過調節(jié)miR-28/TEAD1軸保護內皮功能。
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臨床轉化潛力：外泌體固有的生物相容性、靶向性和低免疫原性，使其兼具成為高特異性AS診斷生物標志物和天然靶向治療載體的雙重潛力。例如，血液中l(wèi)ncRNA LIPCAR水平在AS患者中顯著升高，有望作為生物標志物。工程化外泌體技術（如修飾靶向配體、調控內部miRNA組成）可進一步提高治療效率，為AS的精準治療帶來新希望。
結論與展望
綜上所述，lncRNA-miRNA-mRNA調控網(wǎng)絡通過ceRNA等機制，在精細調控AS核心細胞（ECs、VSMCs、巨噬細胞）功能中扮演著關鍵角色。外泌體介導的細胞間RNA遞送則構成了另一層復雜的調控維度。這些發(fā)現(xiàn)不僅極大地深化了對AS發(fā)病機制的理解，也為將特定的lncRNAs、miRNAs及其調控軸開發(fā)為新型診斷生物標志物和治療靶點奠定了堅實基礎，預示著RNA為基礎的心血管醫(yī)學新篇章的到來。未來，需要在體內利用先進的遺傳學模型確認這些網(wǎng)絡的因果關系，運用多組學和計算生物學繪制AS微環(huán)境中的完整“RNA相互作用組”，并克服外泌體靶向、裝載和大規(guī)模生產等挑戰(zhàn)，最終實現(xiàn)其向臨床診斷與治療的轉化。
