《Frontiers in Sports and Active Living》：Effect of cerebellar stimulation on postural control and associated resting-state functional alterations in chronic ankle instability
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本文是一項針對慢性踝關節不穩（CAI）的隨機、假刺激對照實驗研究。研究者探索了單次小腦靶向經顱直流電刺激（tDCS）能否立即改善患者的姿勢控制能力，并伴隨小腦活動改變。結果顯示，刺激后實驗組患者在內外側方向上的壓力中心（CoP）軌跡長度顯著縮短，且這一改善與小腦上葉（SL3）區域活動一致性（ReHo）的提升密切相關。這提示小腦tDCS可能通過調節小腦功能來部分改善CAI相關的姿勢控制缺陷，為CAI的機制特異性康復提供了新的神經調控思路。
1 引言
外側踝關節扭傷是一種普遍的肌肉骨骼損傷，約60%的人一生中會經歷。急性扭傷的一個重要后果是高復發率和遺留的病理狀態，即慢性踝關節不穩（CAI）。除了可能引發的機械性不穩，發展為CAI的個體常伴有持續的感覺運動缺陷。姿勢控制障礙因其在日常和體育活動中至關重要而受到廣泛研究。目前針對此問題的有效策略仍然缺乏，需要開發更具針對性、機制特異性的干預措施。
中樞神經系統改變可能是CAI相關姿勢控制缺陷的驅動因素。Freeman等人最早于1965年提出，韌帶斷裂導致的本體感受器損傷會扭曲單腿反射，后續研究也證實了伴隨的脊髓上功能障礙。小腦在精細動作和維持穩定姿勢中起關鍵作用。鑒于CAI與姿勢控制受損之間的明確聯系，研究人員長期懷疑小腦在該病癥中存在持續性參與。然而，直接證據直到磁共振成像（MRI）技術進步，能夠評估皮層下結構后才出現。使用結構和靜息態MRI，薛等人研究表明，CAI的姿勢控制缺陷與小腦異常相關，包括小腦蚓部灰質體積減少以及雙側小腦小葉VIIIb的靜息態內在活動降低（由更低的區域性同質性（ReHo）表明）。遺憾的是，基于小腦的針對性干預措施在CAI康復中仍然缺乏。
經顱直流電刺激（tDCS）是一種非侵入性技術，通過向頭皮施加低電流來改變神經元靜息電位、調節區域興奮性，并將適應不良的神經可塑性轉化為臨床獲益。tDCS的臨床應用表明其在改善姿勢穩定性方面具有潛力。Ehsani等人和Yosephi等人發現，無論是應用在初級運動皮層（M1）還是小腦上的陽極tDCS，在經過單次20分鐘刺激以及為期兩周、共六次刺激的方案后，均能改善老年人的姿勢穩定性，且在小腦區域觀察到更大的效應。在CAI領域，Bruce等人和Ma等人使用基于M1的多周tDCS進行的初步研究報告了動態平衡結果的改善。然而，尚無研究探討小腦tDCS對CAI的效果。
因此，在考慮進行完整的多療程試驗之前，我們此次進行了一項初步的隨機對照研究，旨在評估單次小腦tDCS對CAI患者姿勢控制的即刻影響，并在刺激前后反復評估神經活動，以研究與任何姿勢控制改善相關的潛在中樞變化。我們假設，20分鐘的小腦tDCS將立即改善姿勢控制并伴隨小腦活動的改變。
2 材料與方法
2.1 研究設計
參與者被隨機分配到主動tDCS組或假刺激組，并在20分鐘刺激前后接受姿勢控制測試和腦部MRI。所有負責姿勢控制、MRI評估和統計分析的研究人員對分組分配設盲。研究方案獲得了復旦大學附屬華山醫院機構研究倫理委員會的批準。
2.2 參與者
我們基于先前研究中20分鐘小腦tDCS后靜態姿勢控制的改善程度計算了先驗樣本量。為達到0.8的統計檢驗力和0.05的α水平，每組需要9名參與者，分配比例為1:1�？紤]到可能的退出，我們從當地大學招募了22名參與者。
CAI的納入標準基于國際踝關節協會的定義。排除標準包括：既往下肢手術或需要復位的骨折；過去3個月內嚴重的下肢急性損傷；重大內科疾��；當前使用特定藥物；活動性皮膚感染或乳膠過敏；以及非右利足。
2.3 評估
2.3.1 問卷
在實驗日進行簡短訪談，獲取人口統計學和臨床特征。訪談后，參與者有機會在研究中心的休息室休息，直到感覺完全準備好開始正式實驗。
2.3.2 姿勢控制評估
首先，使用測力板評估姿勢穩定性。參與者睜眼、赤腳站在患側肢體上，試圖保持平衡15秒。分析的關鍵變量是傳統的線性壓力中心（CoP）指標。此外，使用平衡誤差評分系統（BESS）評估閉眼姿勢控制。為盡量減少參與者疲勞，同時確保在tDCS刺激后的最佳評估窗口內完成測量，本研究未納入動態平衡任務。
2.3.3 MRI數據采集與分析
為評估小腦tDCS的中樞效應，使用3.0特斯拉掃描儀進行靜息態功能磁共振成像（rs-fMRI）。使用RESTplus軟件分析rs-fMRI數據。MRI預處理包括層時間校正、頭動校正、配準、統一分割、空間標準化、熱漂移除和干擾協變量回歸。使用低頻波動分數幅值（fALFF）和區域性同質性（ReHo）分別評估區域內在活動強度和一致性。由于神經影像部分的目標是將腦部變化與觀察到的tDCS姿勢控制獲益聯系起來，相關性分析僅限于在干預前后變化中表現出顯著組間差異的rs-fMRI指標。
2.4 小腦tDCS刺激
使用ActivaDose II設備進行小腦tDCS。陽極和陰極電極置于兩個浸泡在生理鹽水溶液中的海綿內。陽極置于枕骨隆突下方約1厘米處，陰極置于右側三角肌中部。該電極布置通過有限元分析驗證。在tDCS組中，參與者接受1.5 mA的陽極刺激20分鐘。假刺激組則采用漸入-短時刺激-漸出方案，刺激在30秒后關閉。干預期間，受試者坐在合適的椅子上，避免不必要的身體和心理活動。
2.5 統計分析
使用R軟件進行數據分析。使用t檢驗或卡方檢驗比較基線特征和盲法保持情況；使用Mann-Whitney U檢驗評估非正態基線和tDCS副作用。使用Mann-Whitney U檢驗對姿勢控制和rs-fMRI的變化值（干預后減去干預前）進行組間比較，評估tDCS療效。使用Cohen's d量化組間效應量。使用Spearman檢驗檢查tDCS組內顯著的姿勢控制變化與rs-fMRI變化之間的相關性。顯著性水平設定為雙側p < 0.05。由于這是一項探索性初步研究，未進行多重比較校正。
3 結果
22名志愿者中，1名對照參與者因初次fMRI頭動過大而被排除并退出，其干預前的CoP和BESS數據未納入分析。最終樣本包括假刺激組10名患者和主動tDCS組11名患者。兩組在基線時具有可比性。刺激耐受性良好。
儀器化的實驗室CoP評分顯示，假刺激組在各種參數上的晃動增加，而tDCS組的晃動減少。相比之下，tDCS組在CoP軌跡長度的內外側（ML）方向上顯示出具有大效應量的顯著改善。然而，在非儀器化的臨床BESS評分上，假刺激組和tDCS組之間未觀察到顯著差異。在tDCS組中，蚓部1-2和上葉3（SL3）的ReHo升高，而蚓部6和下葉8的fALFF增加，均具有大效應量。上葉3的ReHo改善與tDCS組內外側CoP長度的下降密切相關。
4 討論
4.1 小腦tDCS對CAI姿勢控制的影響
小腦通過脊髓小腦束接收踝關節本體感覺輸入，并與感覺運動皮層廣泛連接，支撐運動控制和姿勢穩定性。急性踝關節扭傷后，早期物理治療恰當地側重于快速減輕疼痛和腫脹。然而，一旦發展為慢性踝關節不穩，康復重點必須轉向糾正持續的感覺運動缺陷，特別是本體感覺傳入神經阻滯及其伴隨的適應不良的皮層-小腦重組。即使在慢性期方案中包括神經肌肉再訓練，也可能無法完全逆轉這些根深蒂固的神經可塑性變化，這可能會削弱傳統療法的整體有效性。盡管小腦tDCS可能不直接影響踝關節傳入神經阻滯，但我們推測它可以調節小腦處理和腦-皮層功能連接，從而促進感覺整合并改善姿勢控制期間對剩余本體感覺輸入的利用。需要進一步的基礎研究來闡明小腦tDCS在CAI中激活的生理級聯反應。
假刺激組的CoP晃動長度可能因重復測試和MRI引起的疲勞而增加，而tDCS組則保持或改善了穩定性。然而，這種即時效應可能不會轉化為有意義的臨床獲益。因為CAI患者比未受傷的對照者在內外側和前后方向上都表現出更大的晃動，而干預主要減少了內外側晃動，姿勢矯正似乎是部分的。此外，使用非儀器化的臨床BESS評估未揭示主動和假tDCS組之間的顯著差異。CoP結果與BESS評分在tDCS后的矛盾發現可能意味著在實驗條件下觀察到的改善對于不敏感的臨床觀察來說過于細微，也表明了tDCS誘導效應的有限功能轉移。
陽極小腦tDCS被認為能使浦肯野細胞去極化，減少小腦向皮層的抑制，并增強齒狀核-丘腦-皮層驅動。我們的研究發現，小腦tDCS誘導了整合踝關節傳入的小葉3/蚓部1-2樞紐內的區域性同質性增益，并伴有內外側CoP晃動的減少，這與上葉在不穩定條件下細化感覺運動反應的作用一致。相比之下，CAI中的M1 tDCS主要提高皮質脊髓興奮性并改善動態任務。因此，小腦和M1 tDCS可能在互補階段起作用：小腦tDCS銳化感覺整合，而M1 tDCS放大運動執行。
4.2 臨床意義
這些發現凸顯了對機制特異性CAI康復的迫切需求。將增強中樞適應的針對性策略加入到標準訓練中，可以為CAI拓寬有效的神經適應性治療方案。盡管如此，尚不能推薦常規使用小腦tDCS；需要進行更大規模、更長期、更穩健的多中心試驗來確認在不同人群中的臨床意義效應，并評估患者的接受度。
4.3 局限性
我們的研究結果應在研究的局限性背景下進行解讀。首先，樣本量可能不足以評估小腦tDCS的某些效應。其次，我們使用了傳統的tDCS，其空間精度有限。第三，雖然單腿站立期間的CoP結果在CAI研究中被廣泛使用，但它們可能遺漏了很大一部分全身質心加速度。此外，儀器化的CoP測試僅在睜眼條件下進行。第四，rs-fMRI的生理學解釋不如任務態fMRI清晰。第五，盡管努力最小化刺激與評估之間的時間間隔，但仍可能引入偏倚。第六，研究流程可能導致參與者疲勞。第七，重復姿勢測試產生的學習效應。第八，關于測試姿勢的方法學考慮。最后，我們的研究未排除CAI參與者存在機械性松弛的可能性。
5 結論
我們的研究表明，單次小腦tDCS增強了CAI患者的姿勢控制，并與小腦上葉一致性的增加相關。然而，觀察到的效應是細微的，這表明需要進一步研究，涉及更多次的小腦tDCS療程和結合運動療法，以放大觀察到的益處。
