急性白血病（Acute Leukemia）是一種造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，進(jìn)展迅速，預(yù)后較差，是全球范圍內(nèi)尤其是兒童和青年人群中發(fā)病率和死亡率均位居前列的惡性腫瘤之一。其中，急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）和急性淋巴細(xì)胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL）是其主要亞型。在治療過程中，尤其是在誘導(dǎo)化療或靶向治療后，嚴(yán)重的骨髓抑制是常見且難以避免的并發(fā)癥，由此引發(fā)的血小板減少是導(dǎo)致出血的主要原因。盡管臨床上常采用預(yù)防性血小板輸注來應(yīng)對，但世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）2級（中度出血，無需立即輸注紅細(xì)胞）及以上的出血事件在患者中發(fā)生率仍然很高，這不僅增加了患者的痛苦和醫(yī)療成本，更是導(dǎo)致治療相關(guān)死亡的重要原因。因此，如何準(zhǔn)確識別出血高風(fēng)險患者，從而進(jìn)行早期、精準(zhǔn)的干預(yù)，是臨床亟待解決的關(guān)鍵問題。

目前，已有研究探索了平均血小板體積（Mean Platelet Volume, MPV）、乳酸脫氫酶（Lactate Dehydrogenase, LDH）與纖維蛋白原（Fibrinogen, FBG）比值等指標(biāo)與出血風(fēng)險的關(guān)系，但尚缺乏一個整合多種臨床因素、操作簡便且預(yù)測效能良好的風(fēng)險評估工具。為此，本研究旨在通過對急性白血病患者抗腫瘤治療期間的多項臨床及實(shí)驗室指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)分析，篩選出獨(dú)立的出血風(fēng)險預(yù)測因素，并以此為基礎(chǔ)構(gòu)建一個直觀、實(shí)用的風(fēng)險預(yù)測列線圖（Nomogram）模型。

本研究為一項回顧性隊列研究，數(shù)據(jù)來源于上海第五人民醫(yī)院和南陽市中心醫(yī)院在2013年1月至2023年12月期間收治的患者。研究納入了年齡≥18歲、新診斷為急性白血病（不包括急性早幼粒細(xì)胞白血病）、并首次接受化療、靶向治療或二者聯(lián)合治療的患者。排除了治療前2周內(nèi)已有WHO 2級及以上出血事件、有凝血功能障礙史、患有其他系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤、重要臟器功能嚴(yán)重不全、妊娠或哺乳期以及臨床資料不完整的病例，最終共納入468名患者。

研究的首要觀察終點(diǎn)是“抗腫瘤治療相關(guān)的WHO 2級及以上出血事件”，其定義為在抗腫瘤治療開始后，至骨髓抑制恢復(fù)（定義為血小板計數(shù)>75×10⁹/L且中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)>1.5×10⁹/L）之前發(fā)生的任何出血事件。次要終點(diǎn)包括總生存期（Overall Survival, OS）和無事件生存期（Event-Free Survival, EFS）。研究收集了患者治療前的人口統(tǒng)計學(xué)信息、疾病特征、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)結(jié)果、血液學(xué)指標(biāo)（如白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、血小板計數(shù)、凝血功能、肝功能、腎功能等），以及治療過程中的治療方案、預(yù)防性用藥/輸血情況，和治療后的血液學(xué)指標(biāo)。

在統(tǒng)計分析中，研究者將全部患者按7:3的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練組（328人）和驗證組（140人）。首先，在訓(xùn)練組中對所有變量進(jìn)行單因素邏輯回歸分析，篩選出與出血事件發(fā)生顯著相關(guān)的變量。然后，利用最小絕對收縮和選擇算子（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator, LASSO）回歸進(jìn)一步從這些變量中篩選出最關(guān)鍵的預(yù)測因子。基于LASSO篩選出的變量，構(gòu)建多因素邏輯回歸模型，并最終將模型可視化，繪制成列線圖。該列線圖的預(yù)測性能在訓(xùn)練組和驗證組中分別通過受試者工作特征（Receiver Operating Characteristic, ROC）曲線、校準(zhǔn)曲線和決策曲線分析（Decision Curve Analysis, DCA）進(jìn)行評估。此外，還比較了有無WHO 2級及以上出血患者的生存差異。

在最終納入的468名患者中，訓(xùn)練組與驗證組在各項基線特征、治療方案及結(jié)局指標(biāo)上均分布均衡，無顯著差異，確保了后續(xù)模型構(gòu)建和驗證的可靠性。患者的平均年齡約為54歲，男性略多于女性。在訓(xùn)練組的328名患者中，共有199人（60.67%）發(fā)生了WHO 2級及以上的出血事件，其中以2級出血最為常見（占訓(xùn)練組總?cè)藬?shù)的50.00%），3級和4級出血分別占8.54%和2.13%。這表明，盡管進(jìn)行了常規(guī)的支持治療，中重度出血仍是急性白血病治療過程中的一個高發(fā)事件。

在訓(xùn)練組的單因素分析中，年齡、性別、治療前有無感染、治療前有無出血史、治療方案類型、預(yù)防性用藥/輸血種類、是否進(jìn)行血小板輸注，以及治療后的紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血細(xì)胞比容和血小板計數(shù)，均與出血事件的發(fā)生顯著相關(guān)。進(jìn)一步通過LASSO回歸進(jìn)行變量收縮和選擇，成功地從眾多潛在因素中識別出了五個最為關(guān)鍵且獨(dú)立的預(yù)測變量：

值得注意的是，在最終的多因素模型中，人口統(tǒng)計學(xué)因素（如年齡、性別）和部分治療前指標(biāo)（如出血史）并未保留其獨(dú)立性，提示治療后即刻的血液學(xué)狀態(tài)和臨床干預(yù)措施對短期內(nèi)的出血風(fēng)險具有更直接的預(yù)測價值。

基于上述五個獨(dú)立預(yù)測因子，研究者構(gòu)建了一個可視化的風(fēng)險預(yù)測列線圖。使用者可以根據(jù)患者的具體情況（有無感染、使用的預(yù)防措施種類、是否輸血小板、治療后的HCT和血小板計數(shù)），在列線圖相應(yīng)的軸上找到對應(yīng)得分，將各項目得分相加得到總分，再在總分割度軸上找到對應(yīng)的位置，即可直觀地讀出該患者發(fā)生WHO 2級及以上出血事件的預(yù)測概率。

區(qū)分度評估：在訓(xùn)練組中，該列線圖預(yù)測出血風(fēng)險的ROC曲線下面積（Area Under the ROC Curve, AUC）為0.741；在驗證組中，AUC為0.718。這兩個數(shù)值均大于0.7，表明模型具有良好的區(qū)分能力，能夠較好地將高風(fēng)險患者與低風(fēng)險患者區(qū)分開來。

校準(zhǔn)度評估：校準(zhǔn)曲線顯示，在訓(xùn)練組和驗證組中，模型預(yù)測的出血風(fēng)險概率與實(shí)際觀察到的出血發(fā)生率之間具有高度的一致性，預(yù)測曲線與理想曲線（對角線）貼合緊密，說明模型的預(yù)測準(zhǔn)確度較高，不存在明顯的高估或低估。

臨床實(shí)用性評估：決策曲線分析結(jié)果顯示，在較大的閾值概率范圍內(nèi)，使用該列線圖進(jìn)行臨床決策所帶來的凈收益高于“對所有患者進(jìn)行干預(yù)”或“不對任何患者進(jìn)行干預(yù)”的策略。這表明該模型具有很好的臨床適用價值，能夠輔助醫(yī)生做出更有利的臨床決策。

生存分析進(jìn)一步揭示了出血事件的嚴(yán)重性。Kaplan-Meier生存曲線和Log-rank檢驗結(jié)果表明，與未發(fā)生WHO 2級及以上出血的患者相比，發(fā)生了此類出血的患者，其無事件生存期和總生存期均顯著縮短。這說明治療相關(guān)的嚴(yán)重出血不僅是急性的并發(fā)癥，也與患者更差的長期預(yù)后密切相關(guān)。

本研究成功地開發(fā)并驗證了一個專門用于預(yù)測急性白血病患者抗腫瘤治療后發(fā)生WHO 2級及以上出血事件風(fēng)險的列線圖模型。該模型整合了感染狀態(tài)、臨床支持治療措施（止血藥物/血制品使用、血小板輸注）以及治療后關(guān)鍵的血液學(xué)指標(biāo)（HCT和PLT計數(shù)）這五個易于獲取的臨床變量，構(gòu)建過程科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，預(yù)測性能在內(nèi)部驗證中表現(xiàn)穩(wěn)定。

模型的臨床價值：這個模型最重要的價值在于其“前瞻性”的預(yù)測能力。傳統(tǒng)的臨床決策往往基于即時的血小板計數(shù)水平，但本研究顯示，單一指標(biāo)預(yù)測效能有限。本模型通過整合多維度信息，能夠在治療早期（根據(jù)治療后首次血常規(guī)等結(jié)果）更綜合地評估患者的出血風(fēng)險。例如，一個血小板計數(shù)略高于常規(guī)輸注閾值但合并感染且HCT較低的患者，其實(shí)際出血風(fēng)險可能被低估。通過本模型量化評估后，臨床醫(yī)生可以更有依據(jù)地對這類“灰色地帶”的患者加強(qiáng)監(jiān)測或采取更積極的預(yù)防措施，如優(yōu)化抗感染治療、考慮更早或更積極的止血支持等，從而實(shí)現(xiàn)真正的個體化、精準(zhǔn)化管理。

關(guān)鍵預(yù)測因子的生物學(xué)與臨床意義：

研究的局限性與展望：本研究是一項回顧性研究，存在固有的選擇偏倚和信息偏倚風(fēng)險。此外，模型僅在兩家醫(yī)院的數(shù)據(jù)中進(jìn)行了內(nèi)部驗證，其普適性仍需在未來更多中心、更大樣本量的前瞻性研究中進(jìn)行外部驗證。未來的研究可以進(jìn)一步探索將新興的生物標(biāo)志物（如血小板功能檢測、凝血分子標(biāo)志物等）或基因特征整合到模型中，以期獲得預(yù)測效能更優(yōu)的工具。

綜上所述，本研究構(gòu)建并驗證了一個用于預(yù)測急性白血病患者抗腫瘤治療相關(guān)WHO 2級及以上出血風(fēng)險的列線圖。該模型基于感染、止血措施、血小板輸注、治療后HCT和PLT計數(shù)這五個常規(guī)臨床變量，具有良好的預(yù)測準(zhǔn)確性、校準(zhǔn)度和臨床實(shí)用性。一旦在更廣泛的前瞻性隊列中得到進(jìn)一步驗證，該模型有望成為一個便捷、實(shí)用的臨床決策輔助工具，幫助醫(yī)生早期識別出血高風(fēng)險患者，實(shí)施針對性預(yù)防策略，從而最終降低出血相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率，改善急性白血病患者的整體治療結(jié)局和生存質(zhì)量。