《Frontiers in Immunology》：Efficacy and safety of neoadjuvant immunotherapy in locally advanced resectable esophageal squamous cell carcinoma: a network meta-analysis and real-world study
編輯推薦：
這篇綜述通過結合網狀Meta分析(NMA)和真實世界研究(RWS)，系統評估了多種新輔助免疫聯合方案（如PD-1抑制劑聯合化療或放化療）在局部晚期可切除食管鱗癌(ESCC)中的療效與安全性。結果表明，信迪利單抗(Sintilimab)聯合放化療方案的病理完全緩解(pCR)率最高，而卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)聯合白蛋白紫杉醇/鉑類方案在主要病理緩解(MPR)和R0切除率方面表現最優。真實世界數據進一步驗證了卡瑞利珠單抗方案的MPR優勢，并揭示MPR和原發腫瘤T降期是總生存期(OS)與無進展生存期(PFS)的獨立保護因素，而新輔助放療則與較差的生存結局相關。研究強調了在臨床決策中平衡療效與安全性的重要性，為個體化治療提供了證據。
引言：未被滿足的臨床需求與免疫治療探索
食管癌是全球常見的消化道惡性腫瘤，其中食管鱗狀細胞癌(ESCC)約占全球病例的90%，超過半數發生在中國。手術是可切除食管癌的主要治療手段，但單純手術預后較差，5年生存率很少超過25%，這凸顯了多學科綜合治療的必要性。近年來，新輔助治療作為一種術前治療模式，不僅改善了局部腫瘤控制，提高了手術切除率，更為患者帶來了總生存期(OS)獲益。然而，臨床需求仍未完全滿足。例如，在關鍵的CROSS研究中，接受新輔助放化療的實驗組患者仍有47%的食管癌特異性死亡率。主要的復發模式是全身性血行遠處轉移，這表明需要加強全身治療的強度以改善疾病控制。
免疫療法通過特異性打破腫瘤免疫逃逸、刺激機體免疫細胞發揮作用，使T淋巴細胞重新識別腫瘤并恢復其攻擊腫瘤細胞的能力。免疫檢查點抑制劑(ICIs)已在多種癌癥治療中被證實有效。KEYNOTE-181研究結果表明，對于晚期食管癌患者，帕博利珠單抗(Pembrolizumab)相較于單純化療顯著改善了OS，開啟了食管癌免疫治療時代。目前，免疫治療已成為晚期和轉移性食管癌的一線治療選擇。近年來，免疫治療在食管癌新輔助治療中的應用也不斷探索，越來越多的臨床研究顯示出良好的治療效果，在局部腫瘤降期和R0切除率方面均取得了改善，顯著降低了手術難度。
然而，關于局部晚期食管癌的最佳新輔助免疫聯合方案仍存在爭議。大規模III期隨機對照試驗(RCTs)匱乏，長期隨訪數據報道不足。此外，RCTs嚴格的入排標準使其結果不能完全代表中國真實世界中患者（通常年齡更大、身體狀況相對更差）的治療現實。因此，本研究創新性地采用網狀Meta分析(NMA)與回顧性真實世界數據相結合的方法，旨在為尋找局部晚期食管癌的最佳新輔助免疫聯合方案提供理論證據。
研究方法：系統綜述與真實世界隊列分析
本研究進行了系統性的文獻檢索，納入了符合條件的RCTs和隊列研究進行NMA。同時，回顧性收集了中國醫學科學院腫瘤醫院/國家癌癥中心在2021年1月至2023年12月期間接受新輔助免疫聯合治療后手術的113例局部晚期ESCC患者的臨床數據。研究評估了包括病理完全緩解(pCR)、主要病理緩解(MPR)、R0切除率、治療相關不良事件(AEs)在內的多個結局指標，并采用邏輯回歸和Cox回歸分析評估了各因素（如MPR、放療）與生存之間的關聯。
結果與發現：療效、安全性與生存關聯
網狀Meta分析揭示方案差異
NMA結果顯示，不同方案在病理反應和安全性方面存在顯著異質性。在pCR率方面，信迪利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇/卡鉑及放療(Sin+nab-TP+R)方案表現最佳（SUCRA = 96.68%）。在MPR率和R0切除率方面，卡瑞利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇/鉑類(Cam+nab-TP)方案均排名第一（SUCRA值均>90%）。在安全性方面，信迪利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇/卡鉑(Sin+nab-TP)方案的任何級別AEs和≥3級AEs發生率最低，安全性最佳。具體療效與安全性排序數據可參考原文中的網狀圖和累積排序概率圖及。
真實世界數據驗證與生存分析
真實世界數據分析顯示，患者術后pCR率為5.3%，MPR率為39.8%。多因素邏輯回歸分析發現，合并癥會顯著降低MPR率，而相較于卡瑞利珠單抗(Cam)，替雷利珠單抗(Tis)顯著降低了MPR率。進一步分析顯示，卡瑞利珠單抗組的MPR率(46.9%)顯著高于替雷利珠單抗組(12.5%)，帕博利珠單抗(Pem)組和信迪利珠單抗(Sin)組的MPR率也高于替雷利珠單抗組，但無統計學顯著差異。
生存分析發現，中位隨訪時間為26.0個月。術前新輔助放療顯著降低了OS和PFS。相反，術后達到MPR則顯著改善了OS和PFS。此外，新輔助治療后達到原發腫瘤T降期(T Response)也顯著改善了OS和PFS，而淋巴結N降期(N Response)則與生存改善無關。Kaplan-Meier生存曲線直觀展示了這些差異和 。
多因素Cox回歸分析進一步證實，MPR和T Response是OS和PFS的獨立保護因素，而新輔助放療則是獨立的危險因素。
討論與結論：平衡療效與安全的個體化治療策略
本研究首次結合NMA和回顧性真實世界數據，全面評估了免疫檢查點抑制劑聯合化療或放化療在局部晚期可切除ESCC新輔助治療中的療效與安全性。研究發現，新輔助免疫聯合方案（尤其是卡瑞利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇/鉑類方案）在該ESCC亞型中展現出良好的療效，并且MPR可作為長期生存的可靠替代終點。
盡管放化療聯合免疫治療（如Sin+nab-TP+R）在誘導更高的pCR率方面顯示出潛力，但真實世界數據提示，新輔助放療與較差的OS和PFS相關。這并非否定MPR的保護作用，而是受到“不良基線預后+治療耐受性下降+遠處轉移控制不足”等多重混雜因素的綜合影響。放療可能通過其不良反應影響化療方案的完成度，從而削弱對全身性微轉移的控制。因此，臨床決策需在療效和安全性之間尋求最佳平衡。
在眾多免疫聯合化療方案中，卡瑞利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇/鉑類方案在MPR率和R0切除率方面均表現突出。相較于傳統紫杉醇，白蛋白紫杉醇因其更好的腫瘤靶向性、更高的藥物滲透性和更低的過敏反應風險，可能提供了額外的療效與安全性優勢。
本研究證實MPR是患者生存獲益的強有力預測指標，可作為評估新輔助免疫治療療效的可靠替代終點。此外，原發腫瘤的深度緩解（T Response）在預后預測中比淋巴結狀態的轉變（N Response）更具主導地位。這些發現對于理解新輔助治療的療效評估和臨床試驗終點選擇具有重要意義。
盡管本研究存在一些局限性（如納入RCTs的數量和質量限制、未納入PD-L1表達水平等關鍵變量進行分層分析、樣本量相對較小），但它為局部晚期可切除ESCC的新輔助免疫治療提供了全面的證據總結和重要的臨床見解，為未來的個體化治療決策提供了有價值的參考。
