在頭頸部的惡性腫瘤中，局部晚期頭頸鱗狀細(xì)胞癌(LA-HNSCC)一直是臨床治療中的“硬骨頭”，尤其對于那些與人乳頭瘤病毒(HPV)感染無關(guān)的患者。這類患者約占所有病例的75%，但預(yù)后卻比HPV陽性的“幸運(yùn)兒”們差了一大截，傳統(tǒng)的同步放化療(CCRT)后，五年生存率仍不樂觀。近年來，以PD-1抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌中取得了突破，讓人們看到了曙光。然而，當(dāng)滿懷希望地將免疫療法與根治性放化療聯(lián)合用于局部晚期患者時，幾項(xiàng)大型三期臨床試驗(yàn)卻意外“折戟”，未能顯示出明確的生存獲益。這是為什么呢？有科學(xué)家推測，高劑量的放療可能會損傷腫瘤引流淋巴結(jié)的功能，從而削弱了免疫系統(tǒng)的戰(zhàn)斗力。那么，換一種思路，如果把免疫治療“前置”，在放療開始之前，先聯(lián)合化療進(jìn)行一輪“誘導(dǎo)”治療，是否會取得更好的效果呢？誘導(dǎo)化療本身在縮小腫瘤、清除微小轉(zhuǎn)移灶方面已有價值，而化療與免疫治療在理論上又能產(chǎn)生“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)。為了驗(yàn)證這一設(shè)想，并彌補(bǔ)既往前瞻性研究樣本量小、隨訪時間短的不足，研究人員開展了一項(xiàng)大規(guī)模的真實(shí)世界研究，其結(jié)果近日發(fā)表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》期刊。

為了探究在誘導(dǎo)化療中加入PD-1抑制劑并序貫以同步放化療的方案是否能為HPV陰性LA-HNSCC患者帶來臨床獲益，研究團(tuán)隊(duì)回顧性分析了2018年1月至2023年6月期間在某癌癥中心接受治療的289例符合條件的患者。其中，120例患者僅接受了誘導(dǎo)化療(IC組)，169例患者接受了誘導(dǎo)化療聯(lián)合PD-1抑制劑(IC-IO組)。研究采用傾向評分匹配(PSM)方法來平衡兩組患者的基線特征，最終各得到108例匹配病例進(jìn)行比較。主要研究終點(diǎn)是總生存期(OS)，次要終點(diǎn)包括無病生存期(DFS)、局部區(qū)域無復(fù)發(fā)生存期(LRRFS)和遠(yuǎn)處無轉(zhuǎn)移生存期(DMFS)。治療相關(guān)不良事件(TRAEs)根據(jù)CTCAE 4.0版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行記錄和分級。統(tǒng)計分析方法包括Kaplan-Meier法、Log-rank檢驗(yàn)以及Cox比例風(fēng)險模型。

匹配后隊(duì)列的216名患者基線特征均衡。中位年齡為57.9歲，男女比例約為8.9:1。原發(fā)部位包括喉(19.0%)、下咽(43.3%)、口咽(28.7%)和口腔(9.0%)。

在誘導(dǎo)治療后的影像學(xué)評估中，IC-IO組與IC組的客觀緩解率(ORR)分別為81.5%和74.1%，兩者無統(tǒng)計學(xué)顯著差異(P=0.190)。

中位隨訪時間為39.3個月。在匹配后的隊(duì)列中，IC-IO組展現(xiàn)出顯著的生存優(yōu)勢：其2年OS為88.1%，顯著高于IC組的72.6%(P=0.004)；2年DFS為79.3%，也顯著高于IC組的62.0%(P=0.006)。在局部區(qū)域控制和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)防方面，IC-IO組同樣更優(yōu)，其2年LRRFS和DMFS分別為81.1%和85.5%，而IC組分別為62.0%和69.8%(P值均為0.006和0.004)。多變量分析進(jìn)一步確認(rèn)，接受IC-IO治療是改善OS、DFS、LRRFS和DMFS的獨(dú)立有利因素。

此外，研究還專門在IC-IO組內(nèi)分析了在后續(xù)的CCRT階段是否繼續(xù)聯(lián)合使用PD-1抑制劑的影響。結(jié)果顯示，無論CCRT階段是否聯(lián)用免疫治療，患者的OS、DFS、LRRFS和DMFS均無顯著差異。

安全性分析顯示，在誘導(dǎo)治療階段，IC-IO組與IC組的3/4級不良事件發(fā)生率均為11.1%(P=1.000)。在CCRT治療階段，IC-IO組的3/4級不良事件發(fā)生率為29.6%，與IC組的38.9%相比也無顯著差異(P=0.152)。主要的重度不良事件包括放射性口腔黏膜炎、吞咽困難、肺炎、血液學(xué)毒性和放射性皮炎。值得注意的是，在IC-IO組中，有一例患者在CCRT期間聯(lián)合使用免疫抑制劑時發(fā)生了4級免疫相關(guān)性肺炎，并導(dǎo)致了治療中斷。

本項(xiàng)真實(shí)世界研究證實(shí)，對于HPV陰性的局部晚期頭頸鱗癌患者，在標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)化療基礎(chǔ)上加入PD-1抑制劑，隨后進(jìn)行同步放化療，能夠顯著提高總生存率，并降低局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，且增加的毒性反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)。這一發(fā)現(xiàn)為這類預(yù)后不佳的患者群體提供了一種有前景的新治療策略。研究結(jié)果優(yōu)于此前一些類似研究，可能得益于誘導(dǎo)化療免疫治療(IC-IO)能通過協(xié)同作用增強(qiáng)全身抗腫瘤免疫力、減少腫瘤負(fù)荷以改善后續(xù)放療敏感性，并可能持久地重塑腫瘤微環(huán)境。

然而，研究也提出了一個關(guān)鍵且具有挑戰(zhàn)性的發(fā)現(xiàn)：在已經(jīng)接受了IC-IO的患者中，于后續(xù)的CCRT階段繼續(xù)聯(lián)合使用PD-1抑制劑，并未帶來額外的生存獲益。這引發(fā)了對于在放療期間同步進(jìn)行免疫治療必要性的質(zhì)疑。作者討論指出，這可能與患者選擇（如PD-L1表達(dá)水平）、放療范圍（特別是對頸部淋巴結(jié)的預(yù)防性照射可能損害免疫反應(yīng)）等因素有關(guān)。這提示未來的研究需要探索更精準(zhǔn)的患者分層和可能優(yōu)化放療靶區(qū)（如限制性頸部照射）的策略，以最大化免疫聯(lián)合治療的效益。

該研究也存在一些局限性，如其回顧性設(shè)計、PD-L1等生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)收集不全、不同PD-1抑制劑之間可能存在異質(zhì)性等。盡管存在這些局限，本研究為“免疫治療前置”這一序貫策略提供了有力的真實(shí)世界證據(jù)。它挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)上認(rèn)為免疫治療必須與放療同步進(jìn)行的觀念，并強(qiáng)調(diào)了誘導(dǎo)階段免疫激活的重要性。該結(jié)論對于臨床實(shí)踐具有重要的指導(dǎo)意義，即對于HPV陰性局部晚期頭頸鱗癌患者，采用誘導(dǎo)化療聯(lián)合免疫治療序貫以單純放化療（而非免疫治療全程伴隨）的模式，可能是在療效和毒性之間取得更佳平衡的理性選擇。未來，需要前瞻性、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，并深入探索其背后的生物學(xué)機(jī)制。