低密度脂蛋白是球狀、不均一的脂質與蛋白質復合物，核心含有膽固醇酯和甘油三酯，外覆磷脂、游離膽固醇等極性脂質組成的單層。其主要載脂蛋白為apoB₁₀₀。傳統上，通過測量LDL-C來量化LDL負荷，但新證據表明，載脂蛋白B（apoB）作為所有含apoB脂蛋白顆粒數量的直接指標，其與ASCVD的關聯性強于LDL-C。

這是由Friedewald等人于1972年提出的經典方程：LDL-C = TC - HDL-C - TG/5。其優點是僅依賴標準血脂譜。然而，其主要局限在于高甘油三酯血癥（TG > 400 mg/dL時通常不適用）和低LDL-C水平時準確性下降，可能導致高危患者治療不足。

該方程于2013年提出，對Friedewald方程進行了重要改進。它使用一個可變分母（根據TG和非HDL-C水平查詢180單元格表格）來估算VLDL-C，從而提高了一定范圍內的準確性。2018年指南建議將其用于LDL-C < 70 mg/dL且TG > 150 mg/dL患者的“改良估算”。后來發展的擴展Martin-Hopkins方程可適用于TG高達800 mg/dL的情況。

2020年提出的Sampson-NIH方程是一個二元二次方程，適用于TG高達800 mg/dL的情況。該方程能更好地解釋決定脂蛋白核心TG含量的復雜表面積-體積關系，在極高水平TG時最為準確。其增強版則加入了apoB作為自變量，與BQ參考方法對應度更高。最新的改進是2025年提出的Modified Sampson-NIH方程，該方程特別簡化了形式，并針對接受現代降脂治療（如PCSK9抑制劑）患者極低LDL-C水平（可低至<10 mg/dL）進行了優化，在55 mg/dL和70 mg/dL等關鍵臨床決策閾值上顯示出最佳準確性，甚至優于某些直接測定法。

由于大多數實驗室無法進行BQ參考方法測定，為間接評估LDL-C計算或直接測定方法的準確性，研究者開發了“脂質比率圖”。該圖通過分析LDL-C/非HDL-C比率與√(TG/非HDL-C)的關系，將待評估方法的斜率、截距與大型BQ數據庫的基準線進行比較。研究表明，該方法至少需要80個樣本才能可靠評估。脂質比率圖顯示，Sampson-NIH系列方程與BQ參考線最為接近，偏差最小，而Friedewald方程、Martin-Hopkins方程及某些直接LDL-C測定法在較高TG/非HDL-C比率時偏差顯著。

小而密LDL長期以來與“致動脈粥樣硬化表型”相關。基于標準血脂譜估算sdLDL-C的方程已被提出。研究表明，估算的sdLDL-C在大型隊列中與ASCVD事件的關聯性強于LDL-C，甚至在校正apoB后仍保持顯著，提示其可能作為風險增強指標。機器學習方法也被用于開發更精確的估算方程。

研究表明，LDL顆粒上的甘油三酯含量與ASCVD風險及慢性炎癥有強關聯。一項基于標準血脂譜估算LDL-TG的方程顯示，其與ASCVD的關聯性強于估算的LDL-C，在識別傳統血脂指標未檢出的高危個體方面具有潛力。不過，其預測價值在很大程度上受到其他高風險代謝疾病的中介影響。

LDL相關估算方法的演進反映了對更好ASCVD風險標志物的需求，也是預防心臟病學從人群近似轉向個體化精準治療的體現。隨著降脂療法能將LDL-C降至前所未有的低水平，微小的分析誤差對臨床決策的影響被放大。Modified Sampson-NIH方程等新方法通過數學建模減少了系統性誤差，尤其在關鍵的低LDL-C決策閾值附近提高了準確性。然而，分析的改進并未完全重新定義臨床風險。LDL-C、apoB和顆粒組成之間的差異在生物學上仍然重要。未來的方向可能在于超越基于膽固醇的指標，轉向評估顆粒數量（如apoB）作為統一的風險生物標志物。同時，基于方程的sdLDL-C和LDL-TG估算為風險評估提供了新視角，但如何將這些參數與LDL-C及其他風險因素有效整合，仍需大量研究來確定。總之，新的計算方法提高了LDL-C檢測的可靠性，應取代因負偏差可能導致患者治療不足的Friedewald方程。未來的挑戰將是如何最佳地將這些關于脂蛋白顆粒數量、脂質組成和富含甘油三酯脂蛋白負荷的新指標，整合到現有框架中，以有意義地改善臨床決策和心血管結局。