《Frontiers in Nutrition》：Vitamin K and muscle health: mechanisms and clinical perspectives in sarcopenia and beyond: narrative review
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這篇綜述系統闡述了維生素K（包括K1和K2）通過γ-羧化依賴和非依賴途徑對肌肉健康的多重調控機制。重點剖析了其介導的骨鈣素（OCN）、基質Gla蛋白（MGP）和生長停滯特異性蛋白6（Gas6）等維生素K依賴性蛋白（VKDPs）在肌肉再生、血管功能、細胞存活中的作用，并詳細探討了其抗炎、抗氧化、抑制鐵死亡、調節線粒體功能和鈣穩態等非羧化機制。綜述不僅梳理了維生素K在肌少癥中的潛在應用，還延伸至透析相關肌肉痙攣及X連鎖肌管肌病（XLMTM）等疾病領域。盡管觀察性研究普遍支持較高維生素K狀態與更好的肌肉功能相關，但隨機對照試驗（RCTs）的結果尚不一致，提示其作用仍需更多高質量臨床研究驗證。
維生素K與肌肉健康：從分子機制到臨床應用的新見解
1 引言
肌肉減少癥（Sarcopenia），作為一種以骨骼肌質量、力量和功能進行性下降為特征的老年綜合征，是導致衰弱、殘疾和死亡的主要因素，其病理機制涉及炎癥、氧化應激和線粒體功能障礙。盡管運動和蛋白質攝入是管理肌少癥的基石，但有效的藥物或營養干預手段仍顯不足。維生素K，這一傳統上以凝血功能為人熟知的脂溶性微量營養素，近年來在肌肉骨骼健康中的作用日益受到關注。越來越多的證據表明，維生素K不僅通過經典的γ-羧化途徑激活特定蛋白發揮作用，還展現出抗炎、抗氧化、調節線粒體和抑制鐵死亡等多種非羧化效應，使其成為維持肌肉健康的一個潛在、多面的生物活性分子。
2 維生素K生物學：與肌肉健康相關的類型、分布與代謝
維生素K主要有兩種天然形式：葉綠醌（維生素K1，主要來源于綠葉蔬菜）和甲萘醌（維生素K2，即MK-n，由細菌發酵產生，常見于納豆、奶酪和肉類中）。在人體組織中，短鏈的MK-4（可由維生素K1轉化而來）和長鏈的MK-7至MK-10最為常見。維生素K1主要在肝臟中參與凝血因子的羧化，而維生素K2由于其更高的親脂性和更長的血漿半衰期，能更有效地分布到肝外組織，如骨骼肌和骨骼中，這暗示了不同形式的維生素K可能在肌肉代謝中發揮組織特異性的作用。
3 機制洞察：維生素K在肌肉健康中的作用
維生素K主要通過羧化依賴和羧化獨立兩大途徑影響骨骼肌。
3.1 羧化依賴途徑
維生素K作為γ-谷氨酰羧化酶（GGCX）的輔因子，激活多種維生素K依賴性蛋白（VKDPs），這些蛋白在肌肉健康中扮演關鍵角色。
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骨鈣素（OCN）：由成骨細胞分泌的OCN，可作為激素作用于肌肉。在肌肉損傷模型中，OCN能激活肌肉細胞膜上的GPRC6A受體，促進肌肉干細胞增殖分化，增強肌纖維再生并減少纖維化，還能通過改善肌肉的炎癥微環境和增強葡萄糖攝取及線粒體功能，來支持肌肉耐力。
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基質Gla蛋白（MGP）：MGP通過抑制血管鈣化和調節血管生成來間接影響肌肉健康。維生素K缺乏導致的MGP功能不全，可能與外周血管疾病和組織缺血相關，從而加速肌肉萎縮。
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生長停滯特異性蛋白6（Gas6）：Gas6通過與其受體Axl結合，激活MAPK/ERK1/2和PI3K/Akt信號通路，促進細胞增殖與存活。同時，Gas6/Axl信號軸還能抑制Wnt/β-catenin通路，防止肌肉衛星細胞過早分化為成纖維細胞，從而維持衛星細胞庫和肌肉再生能力。其下游的SIRT1還能增強線粒體呼吸并抑制泛素-蛋白酶體系統介導的肌肉蛋白降解。
3.2 羧化獨立途徑
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抗炎作用：慢性炎癥是肌少癥的核心機制。維生素K（特別是MK-4）可通過抑制IKKα/β磷酸化來阻斷核因子κB（NF-κB）的激活，從而減少白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎細胞因子的產生，減輕炎癥對肌肉蛋白合成與降解平衡的破壞。
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抗氧化與抑制鐵死亡：鐵死亡是一種鐵依賴性的、以脂質過氧化和活性氧（ROS）積累為特征的細胞死亡形式，與肌少癥等肌肉疾病相關。維生素K能通過其活性形式維生素K氫醌（VKH2）直接清除ROS，并通過上調超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）等抗氧化酶活性，減少脂質過氧化產物丙二醛（MDA），從而抑制鐵死亡，保護肌肉免受氧化損傷。此外，維生素K還能通過調節MAPK/NF-κB和Nrf2等信號通路，間接發揮抗氧化保護作用。
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代謝調節與肌肉生長：維生素K能通過多種途徑促進肌肉合成代謝。例如，維生素K1可激活PI3K/Akt/mTOR和SIRT1通路，促進蛋白質合成和葡萄糖攝取，同時下調肌肉萎縮標志物MuRF-1和MAFbx（atrogin-1）的表達。在胰島素抵抗模型中，維生素K1可通過羧化的Gas6/Axl/PI3K/Akt信號增強葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）的轉位。維生素K2則可通過靶向細胞通訊網絡因子2（Ccn2），激活FAK-Akt-mTOR-p70S6K通路，促進蛋白質合成和肌纖維肥大。此外，維生素K還能上調慢肌纖維基因（如Myh7）表達，并改善線粒體功能，通過激活SIRT1/SIRT3通路促進線粒體生物發生和氧化代謝。
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鈣穩態調節：鈣離子（Ca2+）穩態對肌肉正常收縮至關重要。臨床研究表明，補充維生素K2（MK-7）可顯著減少老年人群和血液透析患者的夜間腿部肌肉痙攣頻率和強度。動物實驗也發現，維生素K3可通過干擾鈣轉運（抑制鈣內流和肌漿網鈣釋放）來降低細胞內鈣濃度，減弱平滑肌收縮。
4 維生素K在肌肉相關疾病中的應用
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肌少癥：大量觀察性研究顯示，較高的維生素K攝入量或血漿水平與老年人更好的肌肉力量、更高的肌肉質量和更好的身體表現相關，尤其與身體功能表現和跌倒風險的關聯更為一致。然而，隨機對照試驗的結果存在異質性。一些研究發現補充維生素K2能增加2型糖尿病或多囊卵巢綜合征患者的肌肉質量，但也有長期補充維生素K1或K2未能改善肌肉質量或身體功能的研究。這種不一致可能與研究設計、維生素K形式、劑量、干預時長、人群差異以及參與者鎂狀態等因素有關。
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X連鎖肌管肌病（XLMTM）：這是一種由MTM1基因突變引起的罕見遺傳性肌肉疾病。研究發現，一種合成的維生素K衍生物——甲萘醌亞硫酸氫鈉（MSB），可以抑制導致疾病的關鍵激酶VPS34，從而減少有害的磷脂酰肌醇3-磷酸（PI3P）積累。在XLMTM動物模型中，MSB能顯著延長生存期、增加體重、增強肌肉力量并改善肌肉組織學，為治療該病提供了新的潛在方向。
5 臨床研究與營養干預
觀察性研究普遍支持維生素K狀態與肌肉功能的正相關關系。例如，社區老年人中較高的血漿維生素K1水平與更好的短期體能電池（SPPB）評分和更快的步行速度相關；較高的膳食維生素K1攝入量（約70-100 μg/天）與老年女性更好的肌肉功能和更低的跌倒住院風險相關。
相比之下，隨機對照試驗的證據有限且結果不一。一項對2型糖尿病患者為期6個月的維生素K2（90 μg/天）干預顯示，其握力、骨骼肌質量（SM）和骨骼肌質量指數（SMI）顯著增加。另一項針對多囊卵巢綜合征女性的8周研究也發現了類似的對肌肉質量的積極影響。然而，其他一些為期3個月至3年的試驗，在補充維生素K1或不同劑量維生素K2后，并未觀察到對肌肉質量、脂肪量或身體功能的顯著改善。
6 結論
綜上所述，維生素K通過羧化依賴和非依賴的復雜機制，在維持肌肉健康方面展現出令人信服的生物學合理性。它能調節多種維生素K依賴性蛋白，抑制炎癥和氧化應激，調控鐵死亡和鈣穩態，并支持線粒體功能。觀察性研究普遍支持較高的維生素K狀態與更好的肌肉功能和更低的肌少癥風險相關，尤其是身體機能方面。然而，目前的隨機對照試驗證據尚不足以得出統一的結論，無法將維生素K補充作為預防或治療肌少癥的循證推薦。未來需要設計更嚴謹、樣本量更大、終點統一的大規模臨床試驗，并進一步闡明維生素K與鎂等其他營養素可能存在的交互作用。總體而言，維生素K是一個有前景的營養干預靶點，優化其狀態可能作為健康老齡化和肌肉保護綜合策略中的一個潛在支持性組成部分，但其確切的臨床獲益仍需更多高質量研究驗證。
