帕金森病（PD）是第二大常見的神經退行性疾病，其特征為運動癥狀（如運動遲緩、僵硬和震顫）以及一系列非運動癥狀，共同導致顯著的功能損害。其多因素病因涉及遺傳和環境因素，并通過α-突觸核蛋白聚集、線粒體功能障礙、氧化應激和慢性神經炎癥等共同的分子通路相互作用，最終導致多巴胺能神經元喪失。

在環境因素中，吸煙因其與PD風險之間矛盾的關聯而受到相當多的關注。大量研究已證明這是一種負相關關系，這與吸煙對其他器官系統有據可查的不良健康影響形成對比。吸煙相關化合物（如尼古丁和一氧化碳）的神經保護作用可能是這種關聯的原因，其機制可能包括保護多巴胺能神經元或減輕神經炎癥過程。然而，對負相關的解釋需謹慎，因為吸煙者通常會經歷過早死亡，這可能導致競爭風險，從而掩蓋吸煙與帕金森病之間的真實關系。

吸煙狀態會隨時間發生動態變化。然而，大多數先前的研究依賴于單時間點評估或累積暴露指標（如包-年），這可能無法完全捕捉縱向吸煙行為的復雜性。盡管吸煙與PD的負相關已被一致報道，但在當前吸煙者中，吸煙狀態變化對帕金森病風險的長期影響尚不清楚。鑒于吸煙導致的過早死亡是帕金森病的競爭事件，且帕金森病的年齡相關性可能扭曲風險估計，有必要對動態吸煙模式進行詳細的縱向分析。

本研究調查了大規模隊列中吸煙狀態動態變化與帕金森病及全因死亡風險之間的關聯。研究追蹤了多個時間點的當前吸煙者，并應用競爭風險框架來考慮過早死亡，同時通過仔細調整暴露和隨訪期的時間對齊，最小化潛在的不朽時間偏倚和年齡相關混雜。

這項回顧性隊列研究使用了韓國國民健康保險服務提供的國民健康篩查計劃數據。在參與2009–2010年、2011–2012年和2013–2014年國民健康篩查計劃的總計3，104，090名19歲或以上的成年人中，研究者排除了以下標準的個體：吸煙狀態信息缺失；在2015年之前死亡；在2015年之前診斷為PD；非吸煙者或已戒煙者；年齡小于40歲。最終，410，489名當前吸煙者被納入分析。

參與者報告其吸煙狀態為從不、曾吸或當前。此外，當前吸煙者提供了每日平均吸煙量和持續時間的詳細信息，用于通過每日吸煙量乘以持續時間（年）來計算包-年。在2009–2010年國民健康篩查計劃中確定的當前吸煙者中，研究者評估了其在2011–2012年和2013–2014年國民健康篩查計劃期間吸煙狀態的變化。基于這些評估，參與者被分為4組：持續吸煙者（在兩個時間點均報告吸煙）、復吸者（在第一個時間點已戒煙但在第二個時間點恢復吸煙）、近期戒煙者（在第一個時間點報告吸煙并在第二個時間點已戒煙）以及持續戒煙者（在兩個時間點均報告戒煙）。分析假設在最終評估時觀察到的吸煙行為總體上代表了觀察期間的后續模式。

主要結局為新發帕金森病，使用國際疾病分類第十版代碼G20并結合國家登記計劃中的特殊報銷代碼進行識別。全因死亡率是競爭風險因素。研究獲得了死亡信息。研究持續時間從2013–2014年國民健康篩查計劃之日計算到新發帕金森病診斷日期、死亡日期，或對于無記錄事件的參與者，截至2022年12月31日。

研究者測量了身高和體重，并計算了身體質量指數（BMI）。研究者測量了收縮壓和舒張壓。研究在至少禁食8小時后進行實驗室測試，測量了空腹血糖、血清天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和總膽固醇水平。飲酒被歸類為當前或不飲酒。研究者評估了身體活動，并將經常鍛煉者定義為每周分別進行至少5天中等強度或3天高強度活動的人。低收入個體被定義為接受醫療救助或基于國民健康保險費屬于最低收入五分位數的人。高血壓被定義為具有特定診斷代碼并服用抗高血壓藥物，或收縮壓≥140 mm Hg，或舒張壓≥90 mm Hg。2型糖尿病被定義為具有特定診斷代碼并服用抗糖尿病藥物或胰島素治療，或空腹血糖水平≥126 mg/dL。血脂異常被定義為具有特定診斷代碼并服用降脂藥物，或血清總膽固醇水平≥240 mg/dL。

連續變量數據以平均值±標準差或中位數（第25和第75百分位）呈現，分類變量以數字（百分比）呈現。

為考慮帕金森病的年齡依賴性風險，研究者以達到年齡作為基礎時間尺度進行分析，并以基線年齡進行左截斷，這適當地處理了延遲進入，并最小化了由于進入時間不同而產生的偏倚。研究基于Fine-Gray方法，在競爭風險框架內估計了吸煙軌跡組的帕金森病和全因死亡累積發生率函數，將死亡或帕金森病分別視為相應的競爭事件。研究者從非參數方差估計中計算了點狀95%置信區間。

研究使用Fine和Gray競爭風險回歸來估計新發帕金森病的亞分布風險比及其95%置信區間，將全因死亡率作為競爭事件。研究使用基于年齡的時間尺度和基線左截斷來解釋延遲進入。研究者通過三個模型順序調整協變量：模型1包括性別；模型2進一步調整了BMI、低收入、吸煙包-年、飲酒和身體活動，代表人口統計學和生活方式因素；模型3進一步納入高血壓、2型糖尿病和血脂異常，以考慮可能影響吸煙行為和死亡風險的主要心臟代謝合并癥，從而提供與PD關聯的更保守估計。

研究使用基于Schoenfeld殘差的檢驗和年齡與吸煙軌跡之間的時變交互項來評估比例風險假設。未觀察到顯著違反。

本研究根據《赫爾辛基宣言》進行，并獲得倫理審查委員會的批準。由于國民健康保險服務提供的數據具有匿名性，倫理審查委員會豁免了知情同意，所有個人信息均經過加密。

根據吸煙軌跡組總結了研究人群的基線特征。在410，489名40歲或以上的成年人中，男性占總人口的93.5%，平均年齡為51.7 ± 9.0歲。持續吸煙者主要為男性，并顯示出最大的終生煙草暴露量（中位數20包-年）和最高的飲酒流行率。復吸者的平均腰圍略高，并且包含最大比例的低收入個體。近期戒煙者在大多數變量上表現出中間特征。持續戒煙者年齡較大，并且擁有最高比例的經常鍛煉者和高血壓患者。各組之間的平均空腹血糖、血清AST、ALT和總膽固醇水平相似，2型糖尿病和血脂異常的患病率分別約為12%和14%。

在涵蓋3，589，925人-年的中位9.1年隨訪期間，發現了1，794例新發帕金森病病例和31，203例死亡。

研究顯示了按吸煙軌跡組劃分的帕金森病累積發生率。所有組的發病率隨年齡逐漸增加，在中年時期出現分歧。持續戒煙者和近期戒煙者的帕金森病累積發生率最高，而持續吸煙者在整個隨訪期間顯示出最低的風險。研究還說明了全因死亡率的累積發生率。在所有組中，死亡率隨年齡穩步上升。持續吸煙者和復吸者的死亡率高于近期和持續戒煙者，軌跡在老年時趨于一致。由于使用達到年齡作為基礎時間尺度，累積發生率曲線代表年齡特異性風險，而非隨訪持續時間的直接函數。

研究者匯總了帕金森病和全因死亡風險在吸煙軌跡組中的亞分布風險比，這些數據是通過使用達到年齡作為基礎時間尺度的Fine-Gray競爭風險回歸模型估計得出的。在所有分析中，持續吸煙者作為參考組。在未調整模型中，近期和持續戒煙者均顯示出更高的帕金森病風險，而復吸者與持續吸煙者無顯著差異。在模型3中，近期和持續戒煙者的帕金森病風險仍然升高，但復吸者的風險則不顯著。對于全因死亡率，未調整的亞分布風險比分別為：復吸者0.93，近期戒煙者0.93，持續戒煙者0.76。在模型3中調整后，持續戒煙者保持顯著較低的死亡風險，而近期戒煙者顯示出邊際降低的風險。復吸者與持續吸煙者不再有顯著差異。

在這項大規模隊列研究中，即使在考慮全因死亡作為競爭風險后，戒煙與帕金森病風險增加顯著相關。近期和持續戒煙者均顯示出比持續吸煙者更高的帕金森病風險，而復吸者表現出與持續吸煙者相當的風險。從死亡率角度來看，近期戒煙者顯示出死亡風險邊際降低，而持續戒煙者則表現出比持續吸煙者顯著降低的死亡風險。這一趨勢凸顯出，在動態吸煙模式框架內，早期和持續戒煙是唯一與改善生存相關的行為。

許多研究調查了吸煙與PD之間的關系，報告了不同人群中一致的負相關。按當前吸煙狀態分類時，幾項大規模隊列研究表明，當前吸煙者的PD風險遠低于曾吸煙者或從不吸煙者。一項先前的薈萃分析報告吸煙者患帕金森病的風險降低了41%。此外，累積吸煙暴露已被證明起著關鍵作用，明確的劑量反應關系尤其受到強調。有研究表明，與帕金森病的負相關性更多地由吸煙持續時間而非每日吸煙強度驅動。然而，也有研究發現，吸煙與帕金森病的負相關隨著累積暴露持續時間的增加和每日消費量的增加而增強，盡管這種關聯隨著戒煙時間的增加而減弱。

盡管帕金森病風險被認為與入組期間的當前吸煙狀態和累積暴露有關，但本研究結果表明，它主要由隨訪開始時的當前吸煙狀態決定。持續吸煙者和持續戒煙者之間相差2個額外的吸煙時間點，這可能反映了累積效應，但復吸者與近期戒煙者之間在吸煙時間點數量相同的情況下存在顯著差異，突顯了近期吸煙狀態對帕金森病風險的主要影響。值得注意的是，復吸者與持續吸煙者之間，以及近期與持續戒煙者之間可比較的2年暴露間隔，并未導致帕金森病風險的實質性差異。這種模式表明，約1個時間點的短期戒煙并未減弱與帕金森病風險的保護性關聯。綜上所述，這些發現表明，與帕金森病的保護性關聯主要受當前吸煙狀態支配，其次是先前暴露的累積效應，并且不會被暫時戒煙所逆轉。然而，這些推測基于入組期間觀察到的動態吸煙模式可能在觀察期間持續存在的假設，因此應謹慎解釋。未來的研究有必要納入入組期后的累積暴露，這在當前分析中仍是一個未觀察到的暴露窗口。

這種負相關可以通過多種行為和生物學機制來解釋。帕金森病的前驅癥狀，如嗅覺功能障礙和獎賞尋求行為減少，可能導致個體戒煙。近期的縱向分析表明，隨著前驅期縮短，吸煙與帕金森病風險之間的負相關關系增強，呈現漸進的線性模式。這些發現表明，神經退行性變化可能在帕金森病臨床發作之前就開始改變吸煙行為。因此，持續戒煙者盡管死亡率最低，但帕金森病發病率最高的發現，可能不能完全歸因于吸煙保護作用的喪失，因為前驅期行為改變導致的逆向因果關系可能仍然影響了這些關聯。幾項孟德爾隨機化研究試圖理清這種逆向因果關系假說，但其結果仍不一致。盡管在本研究中將暴露評估和事件累積期分開以最小化潛在的時間重疊，但這種結構性方法不能完全消除逆向因果關系。需要進一步的具有足夠統計功效的大規模分析來澄清這種關聯的因果方向。

在分子水平上，尼古丁作為煙草的關鍵成分，激活煙堿型乙酰膽堿受體（nAChRs），特別是α₇亞型。這種激活增加了多巴胺釋放，減少了氧化應激，并減輕了α-突觸核蛋白聚集。雖然煙堿受體上調的可逆性為長期戒煙后保護性關聯減弱提供了一個合理的解釋，但本研究發現，2年內的短期戒煙并未實質性改變帕金森病風險。這表明神經保護作用可能不會在戒煙后立即消散，而是隨時間逐漸下降。鑒于先前長期隊列研究在使用寬泛的戒煙類別（如＜10年）的分析中報告了保護作用減弱，需要進一步研究來確定負相關開始減弱的時間閾值。盡管基于受體的機制可能充分解釋了短期和戒煙相關模式，但它們不能完全解釋在研究中一致觀察到的累積劑量反應關系。額外的長期神經適應或表觀遺傳過程可能是這種慢性暴露效應的基礎，這需要進一步的實驗驗證。同樣，抑制單胺氧化酶B（一種參與多巴胺代謝的酶），會產生可逆和短暫的多巴胺分解減少，并減少神經毒性副產物（如過氧化氫）的形成，從而限制氧化應激并支持多巴胺能神經元存活。最近有研究證明，低劑量的一氧化碳改善了線粒體功能，防止了多巴胺能神經元喪失，并減少了導致帕金森病病理的蛋白質聚集。這些發現表明，一氧化碳可能代表一種新的神經保護機制。

盡管有證據表明吸煙具有神經保護作用，但其嚴重的健康風險不容忽視。吸煙仍然是全球可預防死亡的主要原因，并導致心血管疾病、癌癥和慢性呼吸系統疾病。因此，觀察到的吸煙與帕金森病風險之間的負相關絕不能解釋為對吸煙的認可。這些發現凸顯了迫切需要開發安全、靶向的治療方法，以復制吸煙的神經保護機制，而不會產生有害的健康后果。潛在的策略包括尼古丁替代療法、合成的α₇nAChR激動劑和低劑量一氧化碳治療。例如，先前的研究提出，選擇性nAChR激動劑和膳食尼古丁類似物是有前途的治療候選藥物，這些干預措施代表了未來研究和臨床應用的重要機會，為在不加劇公共衛生挑戰的情況下解決帕金森病預防和治療提供了途徑。

本研究有幾個優勢增強了其發現的有效性。使用大規模隊列提供了強大的統計功效，而縱向設計允許詳細檢查吸煙行為的時間變化及其與帕金森病風險和死亡率的關系。此外，進行了全面調整以最小化潛在偏倚，包括吸煙相關死亡率的競爭風險、隊列進入可能產生的不朽時間偏倚、帕金森病發病的年齡依賴性以及主要混雜因素，如年齡、性別、BMI和飲酒。

然而，本研究有一些局限性必須加以考慮。首先，依賴自我報告的吸煙數據引入了回憶偏倚的可能性。其次，吸煙模式是基于入組期間3次評估定義的，無法驗證后續行為變化，這可能限制了累積暴露估計的準確性。第三，由于本研究設計主要關注動態吸煙模式而非定量暴露水平，詳細的香煙消費量指標僅作為調整變量納入。此外，作為一項觀察性研究，無法完全排除潛在的殘留混雜和逆向因果關系，因為未測量的生活方式或環境因素以及前驅行為變化可能影響了吸煙行為和疾病風險。最后，因為最終納入分析的大多數參與者是韓國男性，所以在將結果推廣到女性或其他種族和文化群體時需要謹慎。

總之，結合動態吸煙模式的競爭風險分析揭示，帕金森病風險主要取決于當前吸煙狀態而非累積暴露，并且短期戒煙不會減弱保護性關聯。盡管持續戒煙與帕金森病風險增加61%相關，但與全因死亡率降低17%相關。因此，盡管存在明顯的悖論，但推廣早期和持續的戒煙對于公共衛生仍然至關重要，因為它在減少可預防死亡和提高生活質量方面具有廣泛的益處。