《Journal of Diabetes and its Complications》：Tirzepatide versus semaglutide for the prevention of mild cognitive impairment, dementia, and Alzheimer's disease in type 2 diabetes: A real-world, retrospective cohort study
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本研究為回顧性隊列研究，納入335,077例T2DM成人，通過傾向得分匹配后分析顯示，替爾泊肽組輕度認知障礙（MCI）發生風險較司美格魯肽組降低（RR 0.12, 95%CI 0.06-0.22），而癡呆和阿爾茨海默病關聯性較弱，提示需前瞻性研究驗證。
安德森·馬塞烏斯·佩雷拉·達席爾瓦（Anderson Matheus Pereira da Silva）|萊昂納多·雅努阿里奧·坎波斯·卡多佐（Leonardo Januário Campos Cardoso）|薩維奧·巴蒂斯塔（Sávio Batista）|奧西利奧·里貝羅·貢薩維斯（Ocilio Ribeiro Gon?alves）|蒂亞戈·帕拉尼奧斯（Thiago Paranhos）|伊萬·佩特森·桑塔納·特謝拉（Ivan Petterson Santana Teixeira）|佩德羅·杜阿爾特·吉馬良斯（Pedro Duarte Guimar?es）|貝亞特麗茲·埃斯皮諾薩·弗朗科（Beatriz Espinosa Franco）|恩里克·卡爾（Henrique Cal）|若昂·愛德華多·努內斯·薩萊斯（Jo?o Eduardo Nunes Salles）|喬治·佩里（George Perry）|保羅·F·霍伊倫德-卡爾森（Poul F. H?ilund-Carlsen）|迪奧戈·哈達德·桑托斯（Diogo Haddad Santos）
巴西佩特羅利納（Petrolina）圣弗朗西斯科谷（S?o Francisco Valley）聯邦大學生物醫學科學系
摘要
背景
胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑在管理2型糖尿病（T2DM）方面顯示出潛力，并能帶來代謝和心血管方面的益處。然而，它們與臨床人群中的神經認知結果之間的關聯仍不確定。
方法
我們采用基于人群的回顧性隊列研究方法，數據來自全球TriNetX研究網絡中的去標識化電子健康記錄，該網絡主要涵蓋美國的醫療機構。研究納入了開始使用替扎肽（tirzepatide）或塞馬魯肽（semaglutide）治療2型糖尿病的成人患者。通過傾向得分匹配（1:1）來平衡基線特征，包括年齡、性別、種族以及心血管和精神疾病共病情況。使用風險比（RR）和Kaplan–Meier估計器進行時間至事件分析，以評估治療開始至少12個月后出現的輕度認知障礙（MCI）、癡呆癥（dementia）和阿爾茨海默病（AD）的發病率。
結果
共有290,606名患者開始使用塞馬魯肽，44,471名患者開始使用替扎肽。經過傾向得分匹配后，每組各有44,470名患者。與塞馬魯肽相比，使用替扎肽與較低的MCI風險（RR 0.12；95% CI 0.06–0.22）、癡呆癥風險（RR 0.15；95% CI 0.09–0.26）和AD風險（RR 0.48；95% CI 0.22–1.01）相關。所有結果的絕對風險均較低，且MCI組之間的生存曲線分離更為明顯。
解釋
在這項針對2型糖尿病成人的真實世界觀察性分析中，使用替扎肽與較低的MCI發病率相關，而與癡呆癥和AD的關聯則不那么明顯。這些發現應僅用于描述性分析，并作為提出假設的依據。需要開展具有更長隨訪時間和系統神經認知評估的前瞻性隨機試驗，以明確基于腸促胰島素的療法是否以及在何種條件下會影響神經認知結果。
引言
2型糖尿病（T2DM）因該代謝性疾病的患病率顯著增加而成為全球性的公共衛生問題。作為一種系統性疾病，糖尿病會導致微血管和 macrovascular 并發癥，使心血管疾病的風險增加2至5倍。它還是成人腎衰竭、糖尿病視網膜病變導致的視力損害以及下肢截肢的主要原因。
在當前用于治療T2DM的藥物治療策略中，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑（RAs）因其在控制血糖和降低心血管風險方面的有效性而被廣泛使用。替扎肽是GLP-1受體和葡萄糖依賴性胰島素促泌肽（GIP）受體的雙重激動劑，而塞馬魯肽則選擇性作用于GLP-1受體。替扎肽的心血管安全性已在隨機臨床試驗（RCTs）中得到證實，包括SURPASS-Outcome試驗，該試驗表明其與杜拉魯肽（dulaglutide）在2型糖尿病合并心血管疾病患者中的主要不良心血管事件方面無差異；不過未評估神經認知結果。關于替扎肽潛在神經生物學效應的證據主要來自臨床前研究，包括阿爾茨海默病（AD）的動物模型。相比之下，塞馬魯肽已在多項RCTs中得到廣泛評估，顯示出在T2DM患者中具有持續的代謝和心血管益處。
臨床前證據還表明，GLP-1RAs可能具有神經生物學效應，包括保護神經元免受損傷和炎癥，以及調節多巴胺相關的獎賞機制。因此，塞馬魯肽和其他GLP-1RAs已在神經學和精神病學研究中被探討。然而，關于臨床人群中神經認知結果的證據仍然有限，且現有研究的暴露時間通常較短，無法反映神經退行性疾病的自然病程。
本研究利用TriNetX美國合作網絡的回顧性隊列數據，比較了使用替扎肽和塞馬魯肽治療的2型糖尿病成人患者的結局。
研究設計
這項基于人群的回顧性隊列研究模仿了目標試驗的設計，評估了使用替扎肽與塞馬魯肽治療2型糖尿病成人患者發生MCI、癡呆癥和AD的風險之間的關聯。研究遵循了目標試驗的既定原則，包括預先規定的資格標準、治療策略、治療分配、隨訪、結局和分析方法。
研究人群
圖1展示了隊列選擇的流程圖。共識別出335,077名2型糖尿病患者，其中289,690名患者開始使用塞馬魯肽，44,471名患者開始使用替扎肽。經過1:1傾向得分匹配后，共有88,940名患者被納入分析隊列，每組各有44,470名患者。表1展示了匹配前后的基線特征。匹配前，開始使用替扎肽的患者年齡更年輕，種族分布也略有不同。
討論
在這項使用真實世界數據的回顧性隊列研究中，使用替扎肽與2型糖尿病患者的MCI、癡呆癥和AD發病率較低相關。這種關聯在相對風險估計和時間至事件分析中均是一致的。相比之下，癡呆癥和AD的關聯不太明顯，生存分析中的分離度較低，置信區間（CI）較寬。這些結果表明，雖然這兩種藥物都對血糖控制有效，但它們的神經認知影響可能存在差異。
結論
我們的研究結果表明，在2型糖尿病成人患者中，使用替扎肽與較低的MCI發病率相關，而與癡呆癥和AD的關聯則不那么明顯且不夠一致。這些發現應僅用于描述性分析，并作為提出假設的依據。需要開展具有更長隨訪時間和仔細按代謝狀態分層的前瞻性研究，以明確基于腸促胰島素的療法是否以及在何種條件下會影響神經認知結果。
作者貢獻聲明
安德森·馬塞烏斯·佩雷拉·達席爾瓦（Anderson Matheus Pereira da Silva）：撰寫 – 審稿與編輯、初稿撰寫、驗證、方法學、數據分析、概念化。
萊昂納多·雅努阿里奧·坎波斯·卡多佐（Leonardo Januário Campos Cardoso）：撰寫 – 審稿與編輯、初稿撰寫、驗證、方法學、研究調查、概念化。
薩維奧·巴蒂斯塔（Sávio Batista）：撰寫 – 審稿與編輯、初稿撰寫、可視化、驗證、數據分析、概念化。
奧西利奧·里貝羅·貢薩維斯（Ocilio Ribeiro Gon?alves）：撰寫 – 審稿與編輯。
倫理批準
不適用；所有數據均已去標識化，并來自TriNetX聯合研究網絡。
資助
作者未接受任何財務支持、資助或其他形式的資金支持用于本研究。
利益沖突聲明
作者聲明與可能不恰當地影響或被認為可能影響本手稿所報告工作的個人或組織沒有財務或個人關系。
致謝
作者感謝奧茲瓦爾多·克魯茲醫院（Hospital Alem?o Oswaldo Cruz）提供TriNetX LIVE?平臺的使用權限，從而便于進行本研究的數據收集。
