淋巴細胞（B細胞或T細胞來源）惡性腫瘤在美國是第四大常見癌癥和第六大癌癥死亡原因。嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法在治療化療耐藥的B細胞惡性腫瘤（如靶向CD19或BCMA）方面顯示出顯著療效。CAR分子通過其單鏈可變片段（scFv）引導工程化的T淋巴細胞靶向腫瘤細胞表達的抗原。與傳統的T細胞受體介導的識別不同，CAR-T細胞介導的信號傳導不受主要組織相容性復合體（MHC）呈遞的限制，使其能夠直接識別、殺死腫瘤細胞并增殖。CAR-T療法在T細胞惡性腫瘤的早期研究中也取得了令人鼓舞的結果，自體CD7 CAR-T的完全緩解率超過90%。CD7因其在惡性白血病細胞上的獨特表達模式而成為T細胞惡性腫瘤有前景的治療靶點。它常見于未成熟T細胞惡性腫瘤（如缺乏CD5和CD1a表達的ETP-ALL），并且能在T-ALL患者治療后微小殘留病灶階段被檢測到。然而，隨著CAR-T應用從B細胞腫瘤擴展到T細胞腫瘤，仍然存在顯著障礙。針對T細胞靶點的特定障礙在于，抗原（如CD7）通常在正常T細胞和癌細胞之間共享，導致CAR依賴的自相殘殺（fratricide）。B細胞和T細胞靶向共有的挑戰包括不良事件，如細胞因子釋放綜合征（CRS）或繼發性惡性腫瘤，以及由于抗原逃逸或CAR-T耗竭導致的癌癥復發。在一個針對CD7 CAR-T療法的200名受試者的系統綜述中，CRS的發生率高達94%。抗原陰性復發的比例似乎也很高。在一項CD7 CAR-T的2期研究中，60名患者中有13人復發，其中5/13（38.5%）的患者CD7表達丟失。相比之下，CCR4是一種G蛋白偶聯的趨化因子受體，其特征是具有七個跨膜結構域，可特異性識別趨化因子CCL17和CCL22。與CD7不同，CCR4在各種成熟T細胞腫瘤中高表達。隨著皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）的進展，CD7表達丟失和CCR4表達增加是常見的觀察結果。因此，同時靶向CD7和CCR4可能緩解CD7導向CAR-T治療期間的抗原逃逸，并將治療適用性擴展到未成熟和成熟T細胞腫瘤。

為了應對CAR-T療法治療T細胞惡性腫瘤的主要挑戰，本研究首先構建了一種靶向CD7和CCR4的新型串聯CAR。其次，引入了一個簡單的CD7細胞去除步驟以限制自相殘殺。第三，通過過表達c-Jun改善了CAR-T的功能持久性。第四，通過包含一個截短的表皮生長因子受體（EGFRt）自殺域，使得在發生不良事件時能夠消除CAR-T細胞。最后，進行了單細胞分析以進一步闡明CAR-T的生物學特性，并找出潛在的治療增強途徑。

為了開發CCR4/CD7雙價CAR-T，尚不清楚外周血單核細胞（PBMCs）的單步CD7去除是否足以避免自相殘殺，或者是否需要同時去除CCR4/CD7。在PBMCs中，大多數CD3陽性細胞是CD7陽性（94.6% ± 0.68%），而19.96% ± 3.73%的CD3陽性細胞表達CCR4。經過單步免疫磁珠CD7去除后，發現CD7陰性部分（以下稱為CD7N）中的大部分細胞（中位數85%）是CCR4陰性，這表明為了后續臨床開發避免細胞損失和額外成本，可能不需要進一步去除CCR4。這些CD7N細胞在與白介素-7和白介素-15一起培養時表現出強大的擴增能力，而與白介素-2培養形成對比。CD7N細胞在14天的培養期間持續高表達CD3，但不表達CD7。通過CD3和CD28激動劑TransAct激活24小時后，CD69和CD25在CD7N細胞中的表達分別從平均4.1%（± 0.1%）和36.4%（± 0.6%）上調至70.92%（± 7.8%）和52.2%（± 11.6%）。盡管這些上調水平低于CD7去除后的CD7陽性部分以及未經選擇的（Bulk）T細胞，但這些觀察結果表明，大多數CD7N細胞可以被CD3/CD28激動劑激活，以進行后續的CAR載體轉導。

為了驗證每個單獨的scFv和CAR的特異性和活性，生成了單靶向CAR-T細胞，并測試了它們對表現出不同CD7和CCR4表達譜的癌細胞系的活性。CAR表達通過重組人CD7蛋白和蛋白L結合來確定。盡管效應細胞與靶細胞（E:T）比率低于1:1，兩種類型的單靶向CD7N CAR-T細胞對T細胞系CCRF-CEM、ALL-SIL和HuT78均表現出顯著的細胞毒性。CD7亮但CCR4暗的Jurkat細胞對帶有抗CD7 CAR的T細胞的細胞毒作用敏感，但對帶有抗CCR4 CAR的T細胞敏感性低得多。總的來說，這些結果證實了每種單靶向CAR的普遍活性和特異性。

在構建雙特異性CAR之前，使用Tabula Sapiens單細胞RNA測序數據集（一個涵蓋健康個體24個組織和器官的全面人類參考圖譜）評估了CCR4的安全性特征。結果表明，CCR4的表達主要局限于胸腺，但表達水平仍然很低。

為了生成串聯CAR，首先使用相同的scFv比較了CCR4/CD7與CD7/CCR4兩種構型。與CD7/CCR4 CAR相比，CCR4/CD7串聯CAR對Jurkat、ALL-SIL和CCRF-CEM細胞表現出更強的細胞毒活性，而兩種構建體對髓系對照細胞系K-562均未顯示出顯著的細胞毒性。隨后，比較了由CD7陰性T細胞生成的CD7 CAR-T細胞、CCR4 CAR-T細胞和雙特異性CCR4/CD7 CAR-T細胞對白血病細胞系Jurkat、CCRF-CEM和ALL-SIL的細胞毒性作用。結果表明，CCR4/CD7 CAR-T細胞對Jurkat細胞的殺傷活性強于單獨的CD7或CCR4 CAR-T細胞。

隨后比較了CD7N T細胞和Bulk T細胞作為CCR4/CD7 CAR的免疫效應細胞。通過重組人CD7蛋白檢測轉導效率。值得注意的是，Bulk CAR-T中的CAR表達顯著低于CD7N CAR-T。Bulk CAR-T表現出擴增受損，與自相殘殺一致，而CD7N CAR-T和未轉導的Bulk T細胞在體外培養8天期間表現出良好的增殖。在培養期末，CD7N CAR-T和Bulk CAR-T的細胞組成不同，與Bulk CAR-T相比，CD7N CAR-T的CD4/CD8比率更高。此外，在轉導后，Bulk CAR-T中富集了初始T細胞，而中樞記憶T細胞在CD7N CAR-T中占主導。雖然CD7N CAR-T細胞中更頻繁地表達LAG-3，但在Bulk或CD7N CAR-T組中，大多數細胞不表達任何免疫檢查點受體LAG-3、PD-1或CTLA-4。與Jurkat細胞共培養4小時和24小時后，分別評估了Bulk和CD7N CAR-T的脫粒和細胞因子釋放能力。兩種CAR-T群體都能夠進行CD107脫粒和釋放細胞因子。此外，即使E:T比率低于1:1，兩種CAR-T產品對全部4種T系細胞系都表現出強大的細胞毒性，但對髓系K-562對照沒有。

使用CD7陰性復發模型進一步驗證了雙特異性CD7N CAR-T細胞的細胞毒效力。即使在E:T比率低于1:1的情況下，CD7N CAR-T細胞對CD7敲除的CCRF-CEM細胞或表達CCR4的K-562細胞仍保持強大的殺傷活性。總的來說，這些數據表明，串聯CAR對于表達CCR4和CD7水平各異的多種惡性T細胞是有效且特異的。

使用異種移植模型評估了CCR4/CD7雙特異性CD7N CAR-T的抗腫瘤療效。該模型是通過將CCRF-CEM-螢火蟲熒光素酶細胞注射到NSG小鼠尾靜脈建立的。與未治療的小鼠相比，接受CD7N CAR-T細胞治療的小鼠在腫瘤進展延遲和生存期顯著延長方面表現出明顯差異。在接受CD7N CAR-T細胞治療的小鼠中，CAR-T給藥后第1天血清穿孔素水平顯著升高。這一結果證實了CD7N CAR-T細胞在體內靶向CD7高CCR4高腫瘤的強大抗腫瘤療效。

為了進一步評估雙特異性CD7N CAR-T在體內對另一種腫瘤細胞系的療效，選擇了Jurkat細胞系，其CD7陽性但CCR4低/陰性，模擬了治療CCR4陰性T細胞惡性腫瘤或CCR4在靶向治療后發生抗原逃逸的情況。通過尾靜脈注射Jurkat-螢火蟲熒光素酶細胞建立了第二個NSG小鼠模型。在該模型中，即使腫瘤細胞僅表達CD7而不表達CCR4，CD7N CAR-T也顯示出顯著的抗腫瘤活性。當在CAR-T治療后的第1天和第8天測量小鼠血液中的細胞因子和細胞溶解分子時，觀察到第1天高水平的顆粒酶A和穿孔素以及第8天高水平的干擾素-γ。此外，主要器官的病理學檢查未發現微觀異常，表明CD7N CAR-T未在小鼠中引起組織學毒性。這些結果進一步驗證了雙特異性CD7N CAR-T細胞在體內針對CD7高CCR4低腫瘤的強大抗腫瘤作用。

盡管CCR4/CD7雙特異性CD7N CAR-T在小鼠模型中未顯示任何組織學異常或治療相關死亡率，但在發生嚴重CRS、持續性T細胞發育不全或繼發性CAR陽性T細胞惡性腫瘤等不良事件時，安全開關是可取的。為了解決這些問題，通過雙順反子設計將EGFRt結構域整合到CCR4/CD7雙特異性CAR構建體中。該EGFRt系統允許在施用抗EGFR單克隆抗體西妥昔單抗時選擇性消除CAR-T細胞。首先使用重組人CD7蛋白確認了CCR4/CD7雙特異性CAR構建體（包括Bulk CAR-T-EGFRt和CD7N CAR-T-EGFRt）的表達。此外，添加EGFRt并未改變CD7N CAR-T細胞的常規表型和細胞組成，包括高的CD4/CD8比率和占主導地位的中樞記憶T細胞群體。CD7N CAR-T EGFRt產生的促炎細胞因子干擾素-γ水平與Bulk CAR-T-EGFRt相比有所增加。EGFRt CAR-T細胞能夠有效殺死Jurkat細胞，同時保留K-562對照細胞。即使在低至1 μg/mL的濃度下，加入西妥昔單抗24小時也會導致EGFRt CAR-T細胞顯著的細胞溶解。

雖然安全性至關重要，但如果能改善無耗竭的CAR-T細胞功能，CCR4/CD7雙特異性CAR的進一步臨床開發可能會更成功。為了增強CD7N CAR-T細胞的功能持久性，測試了一種過表達轉錄因子c-Jun的CCR4/CD7 CAR構建體。使用這個新載體，在體外測試了CD7N CAR-T的CAR表達和細胞毒性。CD4/CD8比率也未改變，并且轉導后中樞記憶T細胞群體仍占主導。值得注意的是，在構建體中不含c-Jun的情況下，大約20-30%的CAR-T細胞呈耗竭標志物LAG3陽性；然而，含有c-Jun時，LAG-3陽性的CAR-T細胞頻率顯著降至10%以下。在功能上，與未過表達c-Jun的CD7N CAR-T相比，CD7N CAR-T-C-JUN細胞在體外每兩天用新鮮Jurkat細胞反復挑戰時，表現出增強的持久性。這些CD7N CAR-T-C-JUN細胞在與Jurkat細胞共培養后24小時內迅速產生干擾素-γ和顆粒酶B。總的來說，這些發現表明，當過表達c-Jun時，CD7N CAR-T細胞的耗竭標志物表達減少，體外功能持久性得到改善。

除了c-Jun，我們試圖探索其他可能進一步增強CD7N CAR-T功能的分子通路。在受到Jurkat細胞系刺激后，單細胞RNA測序數據的差異表達基因分析揭示了CD7N CAR-T、Bulk CAR-T和未轉導CD7N細胞中的九個不同的T細胞亞群。CD8+ T細胞簇顯示了初始和激活的組織駐留記憶/效應記憶亞群，后者以高水平的顆粒酶A、干擾素-γ、CCL4和CCL3表達為特征。CD4+ T細胞區室包括七個簇：IL13+ T輔助2細胞；STAT1+ T輔助1細胞；FOXP3+調節性T細胞；AQP3+ Ki-67+增殖性T細胞；LEF1+ TCF7+初始T細胞；CDC20+效應記憶T細胞；以及IL-9+ T輔助9細胞。雖然Th1/Th2/初始細胞在Bulk CAR-T中相對豐富，而Treg/AQP3+細胞在未轉導CD7N細胞中富集，但CD7N CAR-T中的簇分布似乎更加平衡，所有簇都顯示出中等頻率分布。

與未轉導CD7N細胞相比，差異表達基因分析后的基因本體富集分析表明，CD7N CAR-T的簇1和簇6中與細胞間粘附通路相關的基因表達顯著更高，包括ICAM1、FYN和ANK3。BIRC3編碼細胞凋亡抑制蛋白2，并調節腫瘤壞死因子α對NF-κB轉錄因子的激活，它在多個簇中高表達，同時伴有TNFAIP3、TRAF3、NFKB1A和TNFSF10的表達升高。總的來說，這些數據表明，當暴露于癌細胞時，CD7N細胞中的CAR結合導致了一個以T細胞粘附、激活、存活和細胞因子信號傳導為特征的轉錄組譜，特別是涉及腫瘤壞死因子超家族。

盡管表達相同的CAR，但CD7N CAR-T細胞和Bulk CAR-T細胞的轉錄組存在顯著差異，CD7N CAR-T在簇1、3、5和7中SOS1的表達水平顯著更高；在簇2、3和7中PTPRC的表達更高；在簇2、3和5中LGALS3的表達更高。雖然SOS1是Ras/MAPK通路的關鍵組成部分，對T細胞增殖和細胞因子產生至關重要，但PTPRC編碼的CD45和LGALS3編碼的半乳糖凝集素-3可能通過Src和Bcl-2通路傳遞信號以抑制細胞凋亡。因此，當使用CD7N細胞而不是Bulk T細胞作為免疫效應細胞時，Src/Ras/Bcl-2通路被更廣泛地以更高水平激活，特別是在AQP3+增殖性CD4+ T細胞中。

由于簇3 AQP3+ Ki-67+ CD4+ T細胞在轉錄組上與未轉導CD7N細胞和Bulk CAR-T細胞相比，在CD7N CAR-T組中差異最為顯著，包括特征基因如BIRC3、SOS1、PTPRC和LGALS3，我們進一步探索了它們的生物學特性。與其他八個簇相比，簇3中的細胞表現出與細胞增殖相關的基因表達升高，以及與記憶形成相關的基因表達升高。與Bulk CAR-T和未轉導CD7N相比，CD7N CAR-T中的簇3細胞具有最高的激活和細胞毒性基因轉錄組特征。此外，與Bulk CAR-T相比，CD7N CAR-T中增殖基因的表達水平更高，而與未轉導CD7N細胞相比，記憶表型在CD7N CAR-T中較少見。因此，這些數據表明，CAR信號傳導可能驅動CD7N CAR-T轉錄組譜的增殖和去分化。除了在CD7N CAR-T細胞中富集的SOS1外，KLF2在簇3中也顯示出相對較高的轉錄水平。與它們的CD7陽性對應物相比，CD7N CAR-T細胞中SOS1和KLF2的表達都顯著升高。使用簇4作為分化通路的根進行的軌跡分析證實，來自Bulk CAR-T樣本的簇3細胞主要位于偽時間軌跡的根部附近，而在CD7N CAR-T樣本中，這些細胞主要位于偽時間的末端，同時富集了與有絲分裂和激活相關的基因，以及SOS1和KLF2表達的增加。由于KLF2與保持干細胞樣T細胞特性和抑制終末功能障礙有關，這些發現表明，雙特異性CAR信號傳導可能緩解CD7N CAR-T產品中與耗竭相關的表型，這與體外實驗觀察到的表型一致。

為了研究簇3細胞在CD7N CAR-T和Bulk CAR-T群體中的簇間通訊，進行了配體-受體相互作用分析。與CD7N CAR-T相比，Bulk CAR-T中的簇3細胞具有更廣泛的簇間通訊和配體-受體相互作用。相比之下，CD7N CAR-T中的簇3細胞主要通過PPIA-BSG與簇5和簇6相互作用，以及通過MIF-CD74/CXCR4與簇1和簇2相互作用。值得注意的是，簇3細胞通過腫瘤壞死因子超家族與除簇5之外的所有其他簇進行廣泛的配體-受體相互作用。相比之下，Bulk CAR-T的簇3上的半乳糖凝集素-9獨特地與多個其他簇上的CD45、CD44和P4HB相互作用，這可能有助于Bulk CAR-T亞群之間的抑制性信號傳導。

為了克服CAR-T療法治療T細胞惡性腫瘤中常見的自相殘殺、T細胞耗竭、抗原逃逸和持續性T淋巴細胞減少癥等挑戰，本研究首先建立了使用CD7陰性細胞靶向CCR4和CD7的雙特異性CAR-T細胞。將轉錄因子c-Jun整合到CAR構建體中賦予了抵抗耗竭的能力，而過表達EGFRt則作為安全開關，能夠在CAR-T細胞持續存在期間發生不良事件時選擇性清除它們。雖然單靶點CD7 CAR和CCR4 CAR在之前的臨床前研究中已有探索，但本研究首次開發了同時靶向CCR4和CD7的雙特異性CAR。CD7因其在超過95%的T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤和一部分外周T細胞淋巴瘤中的高表面表達，已成為未成熟T細胞惡性腫瘤最常見的CAR靶點。然而，大多數成熟T細胞腫瘤是CD7陰性的，這曾被用于診斷目的。將CCR4納入雙價CAR構建體是為了覆蓋成熟T細胞惡性腫瘤，并減輕隨著時間的推移在皮膚T細胞淋巴瘤中觀察到的CD7陰性進展的風險。先前的臨床前研究表明，CCR4單靶向CAR對成熟的人類T細胞淋巴瘤具有活性。在本研究中，CCR4和CD7 CAR在具有可變靶點表達譜的一系列T細胞惡性腫瘤中，對于單靶向和雙靶向均具有活性，包括僅低水平表達CD7和CCR4的皮膚T細胞淋巴瘤HuT78。除了T細胞腫瘤外，CD7也在一些髓系惡性腫瘤中表達，例如30%的急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征，這與不良預后相關。進一步嘗試將此雙特異性CAR應用于髓系惡性腫瘤值得研究。

抗自相殘殺的CD7 CAR-T已經通過基因組編輯、表面下調、瞬時CAR信號抑制或使用CD7陰性效應細胞等方法開發出來。使用CCR4/CD7雙特異性CAR的一個主要擔憂是它是否會加劇CAR-T細胞的自相殘殺，導致制造和治療失敗，因為只有一小部分血液T細胞是CCR4/CD7雙陰性，并且僅CD7基因編輯/表面下調無法避免CCR4介導的CAR-T自相殘殺。此外，使用CRISPR/Cas9方法敲除CD7受到意外基因改變、基因編輯嵌合性、監管障礙、制造復雜性和成本的限制。相比之下，本研究的CD7N選擇過程是非基因毒性的，經過簡單的僅需兩小時的CD7去除程序后，可便捷地獲得超過95%純度的CD7陰性細胞。這些CD7N細胞在含有白介素-7和白介素-15的培養體系中增殖良好，在雙價CAR載體轉導后8天內實現了超過10倍的擴增，與未經選擇的起始細胞相比，自相殘殺最小。

CAR-T治療后的不良事件很常見；有些可能危及生命，包括嚴重的細胞因子釋放綜合征、T淋巴細胞減少癥或第二惡性腫瘤。雖然由于自然存在的CD7陰性T細胞的恢復，在大多數CD7 CAR-T接受者中未觀察到完全的T細胞發育不全，但使用CCR4/CD7雙特異性CAR可能會加劇免疫缺陷的風險。器官（如肺）中可能表達低水平的CCR4，導致靶上脫瘤的不良事件。在這方面，本研究的CCR4 CAR-T細胞對從健康小鼠獲得的CCR4陽性T細胞具有細胞毒性；然而，在小鼠模型中未觀察到肺毒性。對于CD19 CAR-T，先前的研究表明，某些復發可歸因于表位掩蔽，即當CAR基因在T細胞制造過程中無意中被引入白血病B細胞時，導致CAR與白血病細胞表面的CD19表位發生順式相互作用。對于T系白血病，這種不良事件不容易通過在轉導前富集T細胞的策略來預防，因為白血病細胞可能表達相同的T細胞抗原。CAR-T細胞中過表達c-Jun可能會進一步增加白血病增殖的風險。考慮到這些限制，本研究測試了在發生此類不良事件時，通過將EGFRt整合到雙特異性CAR載體設計中來消除CAR-T細胞的可行性。雖然未觀察到CCR4/CD7 CAR-T的表型和功能發生改變，但該細胞可被市售抗體西妥昔單抗以低至1 μg/mL的濃度輕易裂解，顯著低于西妥昔單抗接受者血漿中的通常谷濃度。在接受重復每周劑量的西妥昔單抗治療后約100天，曾報道過罕見的嚴重肺部毒性病例。對于本研究的雙特異性CAR-T細胞，發現即使在低濃度下短至24小時的西妥昔單抗暴露也可導致三分之一的CAR-T細胞發生細胞溶解。因此，消除CAR-T所需的相對較短的西妥昔單抗暴露時間可能毒性較小。

鑒于CAR-T可以通過安全開關關閉，我們試圖確定持續激活原癌基因是否能減少CAR-T耗竭，這是癌癥復發的另一個常見機制。在這方面，c-Jun和堿性亮氨酸拉鏈ATF樣轉錄因子可能通過取代激活蛋白-1和干擾素調節因子復合物中的其他抑制性家族成員來誘導抗耗竭，這些家族成員通常驅動T細胞走向耗竭和終末分化。之前已經證明，在Bulk CAR-T細胞中過表達c-Jun可以改善抗腫瘤效力并促進細胞存活；然而，其對CD7N細胞的影響尚不確定，因為CD7陰性T細胞代表了一個更終末分化的群體，與CD7陽性T細胞相比，表現出降低的激活和增殖潛力。確實，本研究在此證明了CCR4/CD7雙特異性CD7N CAR-T在體外反復挑戰白血病細胞后表現出功能耗竭；然而，在這些CAR-T細胞內過表達c-Jun改善了它們的功能持久性。

單細胞轉錄組分析顯示，CD7N CAR-T細胞主要由CD4+ T細胞組成，并且在腫瘤暴露后發生轉錄組變化。在與細胞粘附、激活、存活和細胞因子信號傳導相關的通路中觀察到顯著的基因表達改變。一個獨特的AQP3+細胞亞群尤其值得注意，它具有廣泛激活的Src/Ras/ERK/Bcl-2通路的轉錄組特征，以及涉及PPIA/MIF和腫瘤壞死因子超家族的簇間配體-受體相互作用。SOS1和KLF2被鑒定為在CD7N CAR-T細胞中上調最顯著和差異最大的基因。SOS1調節PIK3CD，其功能獲得性突變已被證明可以增強CAR-T信號傳導、細胞因子產生和白血病細胞殺傷。最近，另一項研究表明，KLF2可以促進效應性CAR-T細胞的分化并防止終末耗竭，從而增強CAR-T療效。總的來說，這些數據提出了調控SOS1和KLF2可能成為增強CAR-T細胞療效的潛在途徑的可能性。

雖然當前研究利用異種移植模型證明了CD7N雙特異性CAR-T細胞在體外和體內的有效性和安全性，但必須承認幾個局限性。在臨床轉化之前，需要在患者來源的異種移植物等模型中進行進一步驗證。盡管本研究中觀察到c-Jun過表達可以維持CAR-T細胞的功能持久性并減少體外反復腫瘤挑戰后的耗竭，但它是否能在體內維持CAR-T細胞的持久性仍有待確定。未來的體內研究需要使用整合了c-Jun和EGFRt的CAR構建體，以最終評估長期功能持久性、晚期不良事件以及西妥昔單抗介導的安全開關的永久性。雖然配體-受體相互作用分析揭示了PPIA/MIF在暴露于癌細胞后參與CAR-T的簇間通訊，但大多數相關的配體-受體相互作用將與T細胞區室外的細胞發生，這強調了在未來分析中進行更廣泛研究的重要性。盡管在CD7N CAR-T細胞中觀察到了SOS1和KLF2