《Advanced Science》：A Novel Function of Nonadecanoic Acid in Regulating Glucose Homeostasis
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作為一篇原創(chuàng)研究論文，本研究首次在新疆哈薩克族人群中揭示了血漿奇數(shù)鏈脂肪酸C19:0水平與2型糖尿�。═2DM）的負相關性。研究系統(tǒng)性闡明了C19:0作為GPR120內(nèi)源性配體，通過激活Gαq信號通路改善糖代謝的作用機制，并發(fā)現(xiàn)肥胖狀態(tài)下棕櫚酸（PA）可通過抑制PPARα-HACL1軸減少C19:0內(nèi)源性合成。該研究為理解代謝疾病中脂質信號紊亂提供了新視角，并為靶向C19:0-GPR120軸的代謝性疾病干預策略奠定了理論基礎。
發(fā)現(xiàn)新型保護性脂質分子：C19:0與T2DM的低風險相關
本研究通過對新疆地區(qū)漢族、維吾爾族和哈薩克族近2萬人的橫斷面分析，揭示了一個引人注目的現(xiàn)象：哈薩克族人群雖然肥胖率與其他民族相近，但其糖尿病和糖尿病前期的患病率卻顯著更低。深入的血漿游離脂肪酸（FFA）譜分析發(fā)現(xiàn)，哈薩克族人群，無論體重正常還是肥胖，其血漿中一種奇數(shù)鏈飽和脂肪酸——十九烷酸（C19:0）的水平都顯著高于漢族和維吾爾族人群。統(tǒng)計分析進一步顯示，血漿C19:0水平與空腹血糖（FPG）、體重指數(shù)（BMI）和血脂水平呈顯著負相關，提示C19:0可能在T2DM中扮演保護性角色。
揭秘作用受體：C19:0是GPR120的內(nèi)源性配體
為了探究C19:0的分子作用機制，研究團隊將目光投向了G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）。通過分子對接和細胞熱位移分析（CETSA）發(fā)現(xiàn)，C19:0能與GPR120直接結合。在細胞實驗中，C19:0能以劑量依賴的方式迅速誘導細胞內(nèi)鈣離子（Ca2+）動員，這種效應可被GPR120特異性拮抗劑AH7614所抑制。此外，C19:0還能引起GPR120受體內(nèi)吞和β-抑制蛋白2（β-arrestin 2）的募集。更關鍵的是，C19:0能劑量依賴性地增加第二信使肌醇單磷酸（IP1）的積累，這一效應與已知的GPR120激動劑DHA和EPA類似。這些證據(jù)共同表明，C19:0是GPR120的一種新型內(nèi)源性配體，主要通過激活Gαq信號通路發(fā)揮作用。
動物模型驗證：C19:0通過GPR120改善糖穩(wěn)態(tài)
在飲食誘導的肥胖（DIO）小鼠和基因缺陷的db/db糖尿病小鼠模型中，口服補充C19:0（300 mg/kg/天）能有效提升血清和脂肪組織中的C19:0水平。治療后的小鼠表現(xiàn)出空腹血糖顯著降低，葡萄糖耐量和胰島素敏感性明顯改善，其效果與陽性對照ω-3脂肪酸相當。然而，當同時給予GPR120拮抗劑AH7614時，C19:0帶來的代謝益處被完全抵消，證實了其作用是GPR120依賴性的。研究進一步構建了脂肪組織特異性敲除GPR120的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)缺失脂肪GPR120后，C19:0改善糖代謝的效果顯著減弱。此外，C19:0還能通過激活腸道GPR120，促進胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的分泌，從而間接調節(jié)胰島素釋放，共同構成其改善全身糖穩(wěn)態(tài)的網(wǎng)絡機制。
下游信號探索：激活PI3K-AKT通路促進葡萄糖攝取
葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）是胰島素調控下葡萄糖攝取的關鍵蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，在脂肪細胞中，C19:0處理能像胰島素和DHA一樣，顯著促進GLUT4向細胞膜轉位，并增加葡萄糖攝取，該效應同樣可被AH7614阻斷。機制上，C19:0通過激活GPR120/Gαq信號，進而激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和蛋白激酶B（AKT）的磷酸化，最終驅動GLUT4膜轉位。在DIO和db/db小鼠的白色脂肪組織（WAT）中，也觀察到了C19:0處理后p-PI3K、p-AKT表達升高以及膜GLUT4增加的現(xiàn)象，而脂肪GPR120敲除則消除了這些效應。這表明C19:0通過GPR120介導的PI3K-AKT-GLUT4信號軸促進外周組織的葡萄糖攝取。
探尋來源與減少之謎：HACL1介導C19:0內(nèi)源性合成
既然C19:0有益，為何其在肥胖人群中會減少？研究首先排除了膳食攝入是主要來源的可能性，因為哈薩克族常見食物和動物飼料中添加的乳脂中，C19:0含量遠低于其他奇數(shù)鏈脂肪酸（OCFAs）。血漿脂肪酸譜顯示，肥胖個體中C19:0顯著降低，而其前體分子C20:0則相應升高。2-羥基�；o酶A裂解酶（HACL1）是催化偶數(shù)鏈脂肪酸（ECFAs）經(jīng)α-氧化生成奇數(shù)鏈脂肪酸的關鍵酶。研究發(fā)現(xiàn)，無論是在肥胖人群還是HFD喂養(yǎng)的小鼠肝臟中，HACL1的mRNA和蛋白表達均顯著下調。更重要的是，血清C19:0水平與肝臟HACL1表達呈正相關，與空腹血糖呈負相關。體內(nèi)功能獲得和功能缺失實驗證實了HACL1的核心作用：在小鼠肝臟中過表達HACL1能降低C20:0，提升C19:0和C17:0水平，并改善糖代謝；反之，敲低HACL1則導致C19:0減少，糖耐量和胰島素敏感性受損。
上游調控機制：肥胖如何關閉C19:0合成工廠
那么，肥胖是如何抑制HACL1表達的呢？轉錄組學分析暗示過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）信號通路參與其中。PPARα是調控脂肪酸代謝的關鍵轉錄因子。報告基因實驗和表達調控實驗證實，PPARα能直接結合并正向調控HACL1的轉錄。在肥胖狀態(tài)下，血漿中最為豐富的棕櫚酸（PA）水平顯著升高。表面等離子共振（SPR）實驗證明PA可直接與PPARα蛋白結合，但報告基因實驗顯示PA非但不能激活，反而會抑制PPARα的轉錄活性。在細胞和動物模型中，PA處理均能降低肝臟中磷酸化的PPARα（p-PPARα）及下游靶基因CPT1A、ACOX1和HACL1的表達，同時減少C19:0生成，損害糖穩(wěn)態(tài)。而使用PPARα激動劑WY14643則可逆轉PA的這些抑制作用。
信號級聯(lián)放大：PA通過外泌體miRNA遠程抑制肝臟PPARα
除了直接抑制活性，PA還能通過一種遠程通訊機制下調PPARα的表達。此前研究發(fā)現(xiàn)，PA能促進脂肪組織釋放攜帶miR548ab的外泌體。本研究中，生物信息學預測和實驗驗證（包括雙熒光素酶報告基因、RIP和生物素pull-down實驗）均證實，miR548ab能直接靶向結合PPARα mRNA的3‘非翻譯區(qū)（3’-UTR）并抑制其翻譯。在肥胖個體和HFD小鼠的血清及肝臟中，miR548ab水平升高，而PPARα和HACL1表達降低。體內(nèi)實驗表明，在肝臟中過表達miR548ab會下調PPARα和HACL1，減少C19:0，并惡化糖代謝；而過表達PPARα則可挽救miR548ab過表達導致的表型。最后，將肥胖個體血清中提取的外泌體注射給小鼠，可導致受體小鼠肝臟miR548ab水平升高，PPARα和HACL1表達下調，C19:0減少，并出現(xiàn)糖代謝紊亂，而這些效應可被miR548ab抑制劑所逆轉。
總結與展望
本研究首次將奇數(shù)鏈脂肪酸C19:0確立為一種具有改善糖穩(wěn)態(tài)功能的新型代謝調節(jié)分子。它作為GPR120的內(nèi)源性配體，通過激活Gαq/PI3K/AKT信號通路促進GLUT4膜轉位和葡萄糖攝取，并通過腸道GPR120促進GLP-1分泌。研究揭示了肥胖狀態(tài)下C19:0水平下降的機制：升高的棕櫚酸（PA）一方面直接抑制肝臟PPARα的轉錄活性，另一方面促進脂肪組織釋放攜帶miR548ab的外泌體，后者通過循環(huán)系統(tǒng)抵達肝臟并抑制PPARα表達，從而共同導致下游HACL1表達下調，最終中斷了C19:0的內(nèi)源性生物合成。這項工作不僅闡明了C19:0-GPR120軸在糖代謝中的新功能，也完整解析了肥胖導致這一有益脂質信號減少的級聯(lián)通路（PA/miR548ab-PPARα-HACL1-C19:0），為理解代謝性疾病的脂質紊亂機制和開發(fā)新的治療策略提供了重要線索。
