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本文系統(tǒng)回顧了截至2025年11月的證據(jù)，總結(jié)了氧療（包括高壓高氧與常壓高氧）治療顱內(nèi)出血的神經(jīng)保護機制、臨床療效及安全性，揭示了其在改善腦代謝、減輕炎癥水腫、保護血腦屏障等多方面的潛力，同時指出需通過大規(guī)模隨機對照試驗平衡其獲益與風險以優(yōu)化應(yīng)用策略。
引言：顱內(nèi)出血治療的新輔助策略
顱內(nèi)出血(Intracranial Hemorrhage, ICH)是一種致死致殘率高的嚴重腦血管疾病。盡管神經(jīng)外科手術(shù)和藥物被廣泛應(yīng)用，但其安全性和療效仍有待提高。因此，需要新的輔助治療策略來改善預(yù)后。氧療，特別是高壓高氧(Hyperbaric Hyperoxia, HBO)和常壓高氧(Normobaric Hyperoxia, NBO)，因其潛在的神經(jīng)保護作用而受到廣泛關(guān)注。HBO指患者在高于海平面壓力（>1個絕對大氣壓，ATA）的高壓艙中間歇性吸入100%純氧。NBO則是在海平面（1 ATA）通過面罩或鼻導(dǎo)管提供高濃度氧氣（氧濃度分數(shù) > 30%）。理論上，ICH血腫周圍類似于缺血性卒中的缺血半暗帶，均處于缺血缺氧狀態(tài)，因此氧療可能是一種有前景的治療策略。
氧療治療顱內(nèi)出血的作用機制
氧療通過多種機制發(fā)揮神經(jīng)保護作用，HBO和NBO的機制既有重疊也有各自特點。
高壓高氧(HBO)的作用機制
HBO的神經(jīng)保護機制可歸納為減輕腦血管痙攣、促進血管生成、抑制炎癥反應(yīng)和改善有氧能量代謝。
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減輕腦血管痙攣：HBO能顯著減輕蛛網(wǎng)膜下腔出血(Subarachnoid Hemorrhage, SAH)誘導(dǎo)的血管痙攣，表現(xiàn)為降低血管痙攣指數(shù)和動脈壁厚度。其機制涉及上調(diào)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)的表達，并通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol 3-Kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B, Akt)/mTOR通路，上調(diào)抗凋亡蛋白B細胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2, Bcl-2)表達，抑制促凋亡蛋白Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2-related X protein, Bax)二聚體的形成，從而緩解細胞凋亡和腦血管痙攣。
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促進血管生成：在ICH后數(shù)天至數(shù)周的修復(fù)再生期，HBO能顯著增加缺氧誘導(dǎo)因子1-α(hypoxia-inducing factor 1-α, HIF-1α)的表達。HIF-1α調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表達，從而促進大鼠腦出血后的血管生成。此外，HBO還能增強增殖細胞核抗原(proliferative cell nuclear antigen, PCNA)和血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)的表達，有助于修復(fù)和重建受損腦組織的血管壁。
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抑制神經(jīng)炎癥：HBO通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞特性和降低促炎細胞因子水平來減輕大鼠腦出血后的神經(jīng)炎癥。它能降低離子鈣結(jié)合適配器分子1陽性小膠質(zhì)細胞的生長，減少腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)等促炎因子的水平，并通過c-Jun氨基末端激酶(c-Jun amino terminal kinase, JNK)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1(signal transduction and activator of transcription 1, STAT1)通路減弱M1型小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞極化。此外，HBO還能通過沉默靶向氯離子通道蛋白3(chloride channel protein 3, CLCN3)的微小核糖核酸-204-5p(microRNA-204-5p)來改善腦出血大鼠的腦部炎癥。
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改善有氧能量代謝與減輕氧化應(yīng)激：HBO能深刻改善有氧能量代謝。它能降低煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase, NOX)的表達和活性，減少其催化亞基gp91phox的信使核糖核酸(mRNA)表達，從而抑制氧化應(yīng)激。同時，HBO還能激活三磷酸腺苷(ATP)/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+)/沉默信息調(diào)節(jié)因子2同源蛋白1(silent mating type information regulation 2 homolog 1, Sirt 1)通路，在高血壓條件下預(yù)防再出血。
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減輕腦水腫：p44/42絲裂原活化蛋白激酶(p44/42 mitogen-activated protein kinases, MAPK)的激活可能在HBO誘導(dǎo)的抗出血性腦水腫保護中起關(guān)鍵作用。HBO還能激活核糖體蛋白S6激酶(ribosomal protein S6 kinases, RPS6K)，促進新蛋白合成以減少腦水腫。此外，HBO能降低腦出血家兔腦組織中水通道蛋白4(aquaporin 4, AQP4)的表達，從而抑制腦水腫的進展。ICH后早期HBO治療還可通過下調(diào)HIF-1α表達來減輕腦水腫并保護血腦屏障(blood–brain barrier, BBB)。
常壓高氧(NBO)的作用機制
NBO主要通過保護BBB、減輕腦半球腫脹、減輕急性炎癥、抑制氧化應(yīng)激和神經(jīng)元死亡以及增強有氧代謝來發(fā)揮神經(jīng)保護作用。
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保護血腦屏障與減輕腦水腫：NBO能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinases-9, MMP-9)的活性，從而防止緊密連接蛋白occludin的降解，保護BBB完整性。早期氧療還能降低ICH后缺氧誘導(dǎo)因子1-α(HIF-1α)的表達，其下游蛋白VEGF的上調(diào)會增強MMP活性，增加BBB通透性，因此HIF-1α的減弱參與了早期氧療的BBB保護作用。研究表明，以90%濃度輸送的NBO能顯著降低血腫周圍的水含量和細胞凋亡，表明腦水腫和神經(jīng)元損傷得到改善。
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改善腦代謝與抑制炎癥：NBO能降低腦乳酸，保留N-乙酰天門冬氨酸（神經(jīng)元完整性和線粒體功能的標志物），這表明NBO改善了有氧代謝并恢復(fù)了線粒體功能。此外，補體成分3(complement component 3, C3)是ICH后急性炎癥的驅(qū)動因素，可加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)和神經(jīng)元死亡。NBO通過降低小膠質(zhì)細胞中的C3水平，抑制補體系統(tǒng)激活，減輕小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的突觸修剪，從而減輕腦損傷并發(fā)揮神經(jīng)保護作用。
氧療對顱內(nèi)出血患者的療效
臨床研究表明，氧療可以改善ICH患者的神經(jīng)功能恢復(fù)和長期預(yù)后。
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臨床試驗證據(jù)：多項研究比較了接受氧療（主要是HBO）與未接受氧療的ICH患者。結(jié)果顯示，接受HBO治療的患者在格拉斯哥昏迷評分(Glasgow Coma Scale, GCS)、格拉斯哥預(yù)后評分(Glasgow Outcome Scale, GOS)、改良巴氏指數(shù)(modified Barthel index, MBI)、改良Rankin量表(modified Rankin scale, mRS)和美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)等多個指標上表現(xiàn)更好，死亡率也顯著降低。例如，一項研究提出1.5 ATA壓力、60次治療代表HBO的最佳方案。另一項研究則發(fā)現(xiàn)，在6個月的長期隨訪中，HBO組患者在mRS和NIHSS評分上的預(yù)后優(yōu)于NBO組。
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對神經(jīng)功能恢復(fù)和長期預(yù)后的促進作用：氧療在改善ICH患者神經(jīng)功能恢復(fù)和長期預(yù)后方面顯示出臨床優(yōu)勢。對于丘腦-內(nèi)囊區(qū)中等量腦出血患者，立體定向手術(shù)聯(lián)合早期HBO治療比保守治療和神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)治療具有更明確的血腫清除效果、更短的病程、更少的并發(fā)癥和更好的長期神經(jīng)功能恢復(fù)。此外，HBO還能顯著影響慢性出血性卒中患者的記憶功能，改善動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage, aSAH)患者的執(zhí)行控制功能，降低遲發(fā)性腦缺血(delayed cerebral ischemia, DCI)的發(fā)生率。結(jié)合音樂療法，HBO還能改善患者術(shù)后焦慮抑郁情緒及日常生活活動能力。
氧療對顱內(nèi)出血患者的安全性
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安全性：動物實驗表明，NBO不會加重ICH的出血嚴重程度或腦水腫。臨床研究也報告，合理使用氧療不會增加ICH嚴重程度或引起嚴重不良反應(yīng)，例如嚴重的上消化道出血。因此，通過控制HBO或NBO的治療時機、頻率和持續(xù)時間等關(guān)鍵要素，可以安全地支持患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。
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潛在風險與爭議：盡管氧療具有積極作用，但其潛在不良反應(yīng)和風險也不容忽視。
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高氧相關(guān)的風險：過量氧療與不良結(jié)局相關(guān)。暴露于高氧的SAH患者顯示出較差的神經(jīng)功能恢復(fù)和較高的死亡率。高氧可能通過直接腦血管收縮或增加興奮性毒性等機制惡化神經(jīng)功能結(jié)局，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化和有害活性氧的產(chǎn)生。高氧暴露還與SAH后DCI風險增加和不良預(yù)后相關(guān)。
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腦血管痙攣風險：不恰當?shù)难醑熆赡軐?dǎo)致高氧血癥，這與aSAH患者腦血管痙攣發(fā)生率增加有關(guān)。高氧期間自由基生成增加可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷，最終引發(fā)腦血管收縮。
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對腦水腫吸收的影響：高氧可能通過骨橋蛋白/MMP-9/β-肌營養(yǎng)不良蛋白聚糖通路調(diào)節(jié)AQP4表達，從而影響腦水腫的吸收和BBB穩(wěn)定性，對腦組織造成額外損害。
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實踐操作困難：HBO治療艙密閉狹窄，ICH患者需單獨在艙內(nèi)治療長達2小時，這對一些依從性低的患者非常困難。在卒中超急性期，患者病情不穩(wěn)定，若在治療期間突然發(fā)作，高壓氧艙無法驟然停止。相比之下，NBO便攜性高，使用地點無限制，可能更適合超急性期卒中患者。
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最佳氧合目標與風險閾值：研究表明，維持適當?shù)难鹾纤街陵P(guān)重要。對于接受機械通氣的ICH患者，動脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen, PaO2)時間加權(quán)平均值在78–85毫米汞柱范圍內(nèi)與最低的30天死亡率和最有利的預(yù)后相關(guān)。脈搏血氧飽和度(pulse oximetry-derived oxygen saturation, SpO2)與SAH患者的院內(nèi)死亡率呈U型關(guān)系，當SpO2在94%–96%之間時死亡率最低。在重癥監(jiān)護病房(ICU)的ICH患者中，SpO2在93%–97%之間，普通病房患者在95%–97%之間與較低風險相關(guān)。SpO2超過97%（尤其是最低SpO2> 97%）與病情最重患者的不良結(jié)局相關(guān)。
結(jié)論
氧療通過多種機制治療ICH。HBO可減輕腦血管痙攣、促進血管生成、抑制炎癥、保護BBB、減輕腦水腫并改善有氧代謝。NBO可保護BBB、減輕腦水腫、增強線粒體功能并改善腦代謝。臨床試驗表明，氧療可改善神經(jīng)功能和長期預(yù)后，在許多方面比其他治療更具優(yōu)勢。然而，高氧可能增加遲發(fā)性腦缺血和氧化應(yīng)激等風險，凸顯了控制氧濃度的必要性。未來的研究需要進一步闡明氧療治療ICH的機制，明確氧療的最佳氧劑量、治療時機和長期安全性，優(yōu)化其在ICH患者中的應(yīng)用策略，提高臨床療效，減少可能的不良反應(yīng)。
