《Journal of Physiology》：Translational studies of chronic supplementation with a mitochondria-targeted antioxidant to improve physical function with ageing
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這篇轉(zhuǎn)化研究綜述探討了靶向線粒體活性氧（mitoROS）的抗氧化劑MitoQ在改善衰老相關(guān)體能衰退中的作用。研究首次在老年小鼠中證實了MitoQ對握力、協(xié)調(diào)性和耐力的積極作用，并觀察到骨骼肌中線粒體特異性超氧化物生成減少、氧化應(yīng)激和炎癥標(biāo)志物降低。隨后開展的隨機對照交叉人體試驗在高功能老年人中未觀察到整體顯著改善，但提示其可能對70歲以上個體的峰值腿部力量與握力有益。這為針對衰老與體能衰退的線粒體靶向治療提供了概念驗證，并指明了未來應(yīng)在高齡或衰弱人群中探索其療效的方向。
研究背景與意義
體能隨年齡增長而衰退是導(dǎo)致功能受限、喪失獨立性及慢性疾病風(fēng)險增加的關(guān)鍵因素。線粒體活性氧（mitoROS）相關(guān)的氧化應(yīng)激與此類功能衰退密切相關(guān)，但靶向mitoROS的療法效果尚不明確。本研究旨在探究口服補充線粒體靶向抗氧化劑MitoQ是否能夠改善衰老相關(guān)的多種體能指標(biāo)，并進行了從動物模型到人體臨床試驗的轉(zhuǎn)化探索。
方法
臨床前研究：
使用老年雄性C57BL6/N小鼠（27個月）和年輕對照小鼠（6個月）。老年小鼠通過飲水補充MitoQ（250 μM）4周，對照組給予正常飲水。評估指標(biāo)包括：
- •
體能測試： 前肢握力、加速轉(zhuǎn)棒儀（評估協(xié)調(diào)性）、耐力跑（評估耐力）。
- •
機制探索： 通過電子順磁共振（EPR）光譜法測量比目魚肌中線粒體特異性超氧化物生成；通過蛋白質(zhì)印跡法（Western Blot）檢測股四頭肌中氧化應(yīng)激標(biāo)志物（磷酸化p66 SHC蛋白，p-p66 SHC）和線粒體抗氧化能力標(biāo)志物（超氧化物歧化酶2，SOD2）；通過酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定炎癥細胞因子（IL-6, TNF-α, IFN-γ）水平。
人體臨床試驗：
在一項隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉設(shè)計的先前已完成的研究中，納入了18名健康的高功能老年人（60-79歲）。受試者連續(xù)6周每日口服20 mg MitoQ或安慰劑，經(jīng)過洗脫期后交叉至另一組。作為探索性結(jié)局，研究人員評估了涵蓋力量（握力、腿部伸展力量與峰值功率）、靈巧性（9孔釘板測試）、移動性（4米步行速度、爬樓梯測試）、耐力與心肺功能（6分鐘步行、跑步機耐力、峰值攝氧量.VO2max）、平衡能力（快速踏步測試）以及疲勞度（提踵測試、疲勞嚴(yán)重程度量表）等多個維度的體能指標(biāo)。
結(jié)果
臨床前研究結(jié)果：
- 1.
MitoQ改善老年小鼠體能：
- •
握力： 與老年對照組相比，補充MitoQ顯著提升了老年小鼠的絕對握力（提高19%）和體重標(biāo)準(zhǔn)化握力（提高25%），逆轉(zhuǎn)了因衰老導(dǎo)致的握力下降趨勢。對年輕小鼠無影響。
- •
協(xié)調(diào)性與耐力： MitoQ顯著延長了老年小鼠在加速轉(zhuǎn)棒儀上的停留時間（提高44%），并大幅增加了耐力跑的時間和總距離（分別提高95%和71%），同樣對年輕小鼠無影響。
- 2.
潛在作用機制： 與老年對照組相比，MitoQ治療組的老年小鼠表現(xiàn)出：
- •
骨骼肌中線粒體特異性超氧化物生成水平降低。
- •
氧化應(yīng)激關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子p-p66 SHC的蛋白豐度下降。
- •
促炎細胞因子IL-6、TNF-α和IFN-γ的水平普遍呈降低趨勢。
- •
線粒體抗氧化酶SOD2的蛋白水平無顯著變化。
人體臨床試驗結(jié)果：
- 1.
整體效果有限： 在全部18名參與者（年齡60-79歲）中，為期6周的MitoQ補充并未對評估的任何一項體能指標(biāo)產(chǎn)生有說服力的整體改善效果。按性別進行的亞組分析（男性7人，絕經(jīng)后女性11人）也未顯示顯著差異。
- 2.
高齡亞組的探索性發(fā)現(xiàn)： 當(dāng)按年齡進行探索性亞組分析時，發(fā)現(xiàn)在年齡≥70歲的參與者（5人）中，MitoQ補充后其峰值腿部伸展力量和握力似乎高于安慰劑期。這一效應(yīng)在60-69歲年齡組或整體人群中均未觀察到。
討論與結(jié)論
本研究為利用線粒體靶向抗氧化策略改善衰老相關(guān)體能衰退提供了臨床前的概念驗證。在老年小鼠中，為期4周的MitoQ補充有效改善了力量、協(xié)調(diào)性和耐力，這些改善與骨骼肌中線粒體氧化應(yīng)激和炎癥標(biāo)志物的降低相關(guān)聯(lián)。然而，這一積極效應(yīng)并未直接轉(zhuǎn)化為對一組健康、高功能老年人的整體體能改善。
盡管整體結(jié)果為陰性，但在≥70歲參與者中觀察到的初步跡象提示，MitoQ可能在年齡更大或身體更為衰弱的個體中表現(xiàn)出更強的功效。這一發(fā)現(xiàn)與臨床前研究中MitoQ僅對老年（而非年輕）小鼠有效的觀察結(jié)果一致，表明治療效益可能高度依賴于基線水平的年齡相關(guān)功能衰退和氧化應(yīng)激狀態(tài)。
可能的機制方面，MitoQ的作用可能歸因于直接降低骨骼肌中的mitoROS及其引發(fā)的氧化應(yīng)激和炎癥級聯(lián)反應(yīng)。此外，改善也可能間接源于其對心血管功能的已知積極影響，或通過影響神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)、肌肉衛(wèi)星細胞或局部免疫細胞功能等途徑實現(xiàn)。
總之，本研究確立了靶向mitoROS作為對抗衰老相關(guān)體能衰退的潛在策略。未來關(guān)于MitoQ及其他線粒體靶向抗氧化劑用于增強老年人體能的研究，應(yīng)側(cè)重于更高齡或臨床衰弱人群，以更好地驗證其轉(zhuǎn)化潛力。
