衰老是心血管疾病（CVDs）的主要不可改變的風險因素，老年女性患心血管疾病的風險比同齡男性更高。血管平滑肌細胞（VSMCs）的功能障礙和鈣（Ca²⁺）代謝能力的下降被認為是導致動脈硬化和血管鈣化的關鍵因素。然而，驅動血管衰老的鈣離子清除的分子和功能機制仍不甚明了。我們發現Na⁺-鈉/Ca²⁺-鈣（K⁺）-鉀依賴性交換蛋白4（NCKX4）是調節VSMCs鈣離子清除和血管完整性的關鍵因子。在72至78周齡的老化小鼠主動脈中，NCKX4的表達顯著降低。NCKX4的缺失會損害鈣離子清除功能，并增加鈣離子與磷酸鹽的結合。值得注意的是，12至15周齡的Nckx4^?/?小鼠表現出彈性纖維斷裂、膠原蛋白沉積、動脈壁增厚以及細胞外基質（ECM）重構，這些現象與老化野生型小鼠的表現高度相似。轉錄組分析顯示，NCKX4的缺失改變了與鈣離子-整合素信號傳導、ECM更新和礦化相關的通路，包括錨定整合素、微纖維穩定成分、成骨相關因子及促纖維化整合素的失調。綜上所述，鈣離子清除能力下降會促進異常的整合素信號傳導，破壞VSMCs的錨定機制、ECM的穩態及礦化過程。我們的研究結果表明，NCKX4是血管衰老的一個先前未被識別的決定因素，其功能下降會加速動脈重構和鈣化。這項研究將NCKX4視為年齡相關血管脆弱性與動脈硬化之間的機制性紐帶，為針對鈣離子代謝的新治療策略提供了理論基礎，有助于預防心血管疾病。

• 血管平滑肌細胞（VSMCs）中鈣離子（Ca²⁺）代謝功能障礙會增加患心血管疾病（CVDs）、血管鈣化、動脈硬化和主動脈重構的風險。
• K⁺依賴性的Na⁺/Ca²⁺交換蛋白NCKX4通過高效清除鈣離子來維持VSMCs內的鈣離子平衡。
• 72至78周齡老化小鼠的主動脈和VSMCs中，NCKX4的表達顯著降低。
• NCKX4的基因缺失或年齡相關缺失會損害鈣離子清除功能，進而通過干擾鈣離子介導的整合素-ECM信號傳導，加速動脈重構和鈣化過程。
• NCKX4是血管衰老的新發現機制驅動因子，可作為早期檢測血管完整性、降低年齡相關心血管疾病風險的潛在治療靶點。