抗菌素耐藥性（AMR）是21世紀最緊迫的全球健康挑戰之一，2019年由耐藥性感染導致的死亡人數超過495萬例，預計如果不加以解決，到2050年這一數字可能上升至每年1000萬例[1]。在此背景下，近期研究采用了基于結構的計算方法，包括虛擬篩選和分子動力學（MD）模擬，以識別針對關鍵耐藥相關酶的新抑制劑[2]。在各種病原體中，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）已成為醫院獲得性和社區獲得性感染的主要原因，其死亡率在發達國家甚至超過了HIV/AIDS[3]。針對傳統抗生素（包括萬古霉素中間型菌株）的耐藥機制的快速演變，迫切需要具有不同作用機制的新治療藥物。細菌的脂肪酸生物合成途徑（FAS-II）作為抗菌藥物開發的潛在靶點受到了廣泛關注。與哺乳動物中的多功能I型脂肪酸合成酶不同，細菌使用由多個基因編碼的獨立酶進行脂肪酸合成，這為選擇性抑制提供了機會，而不會對宿主產生毒性[4]。其中，烯酰酰基載體蛋白還原酶（FabI）催化脂肪酸延伸的限速步驟，以NADH依賴的方式將trans-2-烯酰-ACP還原為酰基-ACP[5]。FabI抑制劑的臨床成功，例如作為外用消毒劑的triclosan和一線抗結核藥物isoniazid，證明了該酶作為抗菌靶點的吸引力。最近，幾種針對FabI的化合物已進入臨床開發階段。AFN-1252（Debio-1452）是一種針對葡萄球菌的合成抑制劑，已完成急性細菌性皮膚感染的II期試驗，但尚未進入III期；CG400549（Nilofabicin）完成了針對MRSA皮膚感染的IIa期研究，效果良好但未進一步進展；Fabimycin主要針對革蘭氏陰性病原體設計，仍處于臨床前階段。盡管這些化合物驗證了FabI作為臨床靶點的可行性[6]，但尚未獲得監管批準，而且抗生素開發的高淘汰率凸顯了從新型化學來源開發結構多樣化的FabI抑制劑的必要性。值得注意的是，所有現有的臨床FabI抑制劑候選物均為合成化合物，盡管多酚類化合物具有已知的安全性和多靶點抗菌特性，但對其系統探索仍十分有限。歷史上，天然產物一直是抗菌劑的豐富來源，尤其是多酚類及相關多酚化合物因其多樣的生物活性和已建立的安全性而受到特別關注。多酚類化合物含有多個酚羥基，通過多種機制（如膜破壞、酶抑制和干擾群體感應）展現廣譜抗菌特性[7][8]。多酚類的結構特征，特別是其芳香環和氫鍵能力，使其非常適合與FabI活性位點相互作用，triclosan的酚環可通過與NAD+輔因子的堆疊相互作用結合到該位點[9]。COCONUT數據庫包含超過400,000種天然產物，具有豐富的化學多樣性，為系統探索多酚類及相關多酚類FabI抑制劑提供了前所未有的機會。傳統的藥物發現方法雖然有效，但耗時且資源密集，典型的開發周期超過十年，成本高達數十億美元。計算方法，尤其是基于結構的虛擬篩選和機器學習（ML），已成為從大量化合物庫中加速發現先導化合物的強大工具[10]。深度學習（DL）的最新進展在抗菌發現方面取得了顯著成功，某些研究的命中率比傳統的高通量篩選提高了90倍。然而，許多ML模型的“黑箱”性質限制了其可解釋性和機制洞察力，阻礙了對識別出的候選物的合理優化。可解釋的人工智能（XAI）方法通過為模型預測提供人類可解釋的解釋來克服這一限制。特征重要性分析，特別是使用隨機森林等集成方法，能夠識別出對預測活性有貢獻的分子亞結構，使研究人員能夠理解結構-活性關系，并合理優先選擇化合物進行實驗驗證。將XAI與分子動力學（MD）模擬相結合，可以有效地驗證對接和ML的靜態預測結果在生理條件下的結合穩定性。本研究旨在通過結合基于結構的虛擬篩選、ML分類、XAI分析和分子動力學驗證的綜合計算工作流程，識別新型多酚類及相關多酚類金黃色葡萄球菌FabI抑制劑。從COCONUT和Phenol-Explorer數據庫中檢索的98,088種多酚類及相關多酚化合物庫中，經過順序篩選和ADMET過濾后獲得了41,423種類藥化合物，并對其與FabI活性位的結合能力進行了測試，隨后使用基于ECFP4分子指紋訓練的多種ML算法進行活性預測。基于隨機森林的特征重要性分析用于識別預測活性的結構決定因素，從而指導選擇用于MD模擬的候選化合物。