限時喂養通過GCK/NPY/凋亡途徑改善阿爾茨海默病小鼠的認知功能
《The Journal of Nutritional Biochemistry》：Time-restricted feeding improves cognitive function in Alzheimer's mice through GCK/NPY/apoptosis pathway
【字體：
大
中
小
】
時間：2026年02月27日
來源：The Journal of Nutritional Biochemistry 4.8
編輯推薦：
時間限制進食通過調節GCK/NPY通路改善阿爾茨海默病小鼠認知功能并抑制神經元凋亡。
張志軍|楊靜云|牛志麗|梅英娜|高玲
武漢大學人民醫院內分泌與代謝科
摘要
背景
阿爾茨海默病（AD）的特點是認知能力逐漸下降、神經元丟失以及生物鐘紊亂。時間限制進食（TRF）是一種將進食時間與生物鐘同步的飲食干預方法，在代謝和神經退行性疾病中顯示出潛在的好處。
材料與方法
野生型小鼠和APP/PS1/Tau轉基因小鼠被分為兩組：自由進食組（AL）和時間限制進食組（TRF），TRF組的食物供應時間為Zeitgeber Time（ZT）14至ZT24。在處理后3個月，通過Morris水迷宮、新物體識別和旋轉棒測試評估認知表現。使用Western blot和定量實時PCR分析海馬組織。Nissl染色用于評估海馬形態。通過用Aβ和siGCK處理HT22細胞來研究GCK/NPY/凋亡通路。
結果
時間限制進食減少了食物攝入量并減輕了體重增加，同時通過行為測試證明了認知功能的改善。此外，TRF減少了p-Tau蛋白的積累，并通過恢復GCK/NPY通路降低了海馬神經元的凋亡。在體外實驗中，沉默AD細胞模型中的GCK導致p-Tau水平降低、NPY表達增加以及神經元凋亡減少。值得注意的是，當在AD細胞模型中沉默GCK時，p-Tau水平和神經元凋亡會再次出現。
結論
我們的研究結果表明，TRF通過調節GCK/NPY通路改善了AD小鼠的認知功能并減少了神經元凋亡。這些結果強調了TRF作為阿爾茨海默病潛在的非藥物干預方法的潛力，為其潛在機制提供了新的見解。
引言
阿爾茨海默病（AD）是一種中樞神經系統的退行性疾病，其特征是Aβ淀粉樣蛋白和p-Tau的沉積，導致慢性炎癥、氧化應激、神經元損傷和功能障礙。生物鐘是指生物體的生理、生化和行為活動呈現大約24小時的節律性模式。研究發現，在AD的早期階段就可能出現生物鐘紊亂，25-40%的輕度至中度AD患者存在睡眠障礙[1]。
生活方式的改變，如時間限制進食（TRF），已被研究其恢復生物鐘的有效性。時間限制進食是指將進食時間限制在固定的時間段內，其他時間避免進食。這種飲食模式已被證明可以減輕體重并改善新陳代謝[2]。研究發現，TRF可以減少細胞凋亡，改善AD小鼠的腦部病理，并提高記憶和其他認知功能[3]。現有研究表明，TRF可以調節GCK和NPY的表達[4,5]。
葡萄糖激酶（GCK），也稱為己糖激酶4，屬于己糖激酶家族。在人體中，GCK主要存在于胰腺、肝臟、大腦和胃腸道。研究表明，GCK的表達受進食影響，并表現出晝夜節律性波動。通常，GCK在餐后活性增加，而在禁食期間降低，這有助于處理從食物中吸收的葡萄糖[4]。此外，GCK是神經元葡萄糖感知機制的關鍵組成部分，并在控制多種穩態過程的大腦區域中表達。盡管關于GCK在中樞神經系統退行性疾病中的研究有限，但研究發現GCK的激活與神經元凋亡有關[6]。
神經肽Y（NPY）是一種與食欲調節密切相關的神經肽，在中樞神經系統中廣泛分布，它在調節多種生理過程中起著關鍵作用，包括食欲、應激反應和神經元凋亡。研究表明，NPY可以通過減少Aβ斑塊和tau纏結的積累來減輕神經元損傷。此外，NPY在調節突觸可塑性和神經元存活方面也起著重要作用。它通過抑制凋亡和促進神經發生來幫助對抗神經元損失，最終改善與AD相關的認知功能[7]。有趣的是，NPY的表達受GCK的影響。抑制GCK可以增加大腦中NPY的表達[8]。
我們假設TRF通過調節GCK/NPY通路來改善AD相關的認知缺陷并減輕神經元凋亡。利用體內AD小鼠模型，我們證明了TRF可以降低pTau水平和神經元損傷。此外，我們通過沉默HT22細胞中的GCK提供了直接的因果證據。
部分摘錄
動物和喂養方案
APP/PS1/Tau轉基因小鼠（AD小鼠）從美國的Jackson實驗室獲得。雄性C57BL/6 J野生型小鼠（WT）來自武漢人民醫院動物實驗中心。在實驗期間，飼養條件保持在23 ± 2°C，光照-黑暗周期為12:12（從早上6:00到下午6:00），所有小鼠在3個月大之前都可以自由進食和飲水。
3個月大時，雄性AD小鼠和WT小鼠
時間限制進食減少了AD小鼠的食物攝入量和體重
通過計算每兩周四組小鼠的平均食物攝入量，在時間限制進食干預期間，WTAL組和ADAL組之間的食物攝入量沒有顯著差異。然而，WTTRF組的食物攝入量顯著低于WTAL組（圖2A，p < 0.05），ADTRF組的食物攝入量也低于ADAL組（圖2A，p < 0.05）。通過比較四組小鼠的體重
討論
在本實驗中，我們確認了以下發現：(1) 時間限制進食可以減少AD小鼠的食物攝入量并減輕體重增加。(2) 時間限制進食可以改善AD小鼠的認知功能。(3) 時間限制進食可以通過GCK/NPY通路減少AD小鼠中樞p-Tau蛋白的沉積并降低海馬神經元凋亡。(4) 在體外阿爾茨海默病細胞模型中，GCK的抑制可以通過NPY的恢復來保護神經元免于凋亡。
作者貢獻
張志軍、牛志麗和梅英娜構思了這項研究；張志軍和楊靜云進行了實驗和統計分析；張志軍準備了手稿。L.G.參與了研究設計、圖表制作、寫作并修訂了手稿。所有作者都閱讀并批準了最終手稿。
資助
本研究得到了國家自然科學基金（項目編號#82270861，資助高玲博士）、中央高校基本科研業務費（項目編號#2042020kf1079，資助高玲博士）、中國國際醫學基金會（項目編號#2018HX0003）以及武漢大學的計劃國際發展項目的支持。
作者貢獻聲明
張志軍：撰寫——初稿，方法學。楊靜云：方法學，正式分析，數據管理。牛志麗：撰寫——初稿。梅英娜：數據管理。高玲：撰寫——審閱與編輯，監督。
生物通微信公眾號
生物通新浪微博
今日動態 |
人才市場 |
新技術專欄 |
中國科學人 |
云展臺 |
BioHot |
云講堂直播 |
會展中心 |
特價專欄 |
技術快訊 |
免費試用
版權所有 生物通
Copyright© eBiotrade.com, All Rights Reserved
聯系信箱：
粵ICP備09063491號
