當(dāng)癌細(xì)胞逃避治療壓力并采用在起源組織中不常見的替代譜系特征時，它們可能會采用不同的代謝途徑來滿足自身的需求。針對這些不同分子亞型的侵襲性前列腺癌中的替代代謝途徑，可能會帶來新的治療策略以對抗治療耐藥性。我們發(fā)現(xiàn)了一種研究較少的代謝酶——氧代谷氨酸脫氫酶類似物（OGDHL），由于其結(jié)構(gòu)與三羧酸（TCA）循環(huán)中的氧代谷氨酸脫氫酶相似，因此它可能是前列腺癌中腫瘤生長、治療誘導(dǎo)的譜系可塑性和DNA損傷的調(diào)控因子。盡管OGDHL在多種癌癥中被描述為腫瘤抑制因子，但我們發(fā)現(xiàn)其缺失會損害前列腺癌細(xì)胞的增殖和腫瘤形成。OGDHL的缺失會減少核苷酸的合成，導(dǎo)致DNA損傷響應(yīng)標(biāo)志物γH2AX的積累，并改變雄激素受體抑制誘導(dǎo)的細(xì)胞可塑性。我們的數(shù)據(jù)表明，OGDHL對TCA循環(huán)活性的影響很小，且其調(diào)節(jié)核苷酸代謝并不依賴于線粒體定位。最后，我們發(fā)現(xiàn)OGDHL的表達(dá)與臨床前列腺癌中的神經(jīng)內(nèi)分泌（NE）分化密切相關(guān)，而敲低OGDHL會抑制NE前列腺癌細(xì)胞系的生長。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了研究那些特征不明確的代謝基因作為侵襲性癌癥不同分子亞型潛在調(diào)控因子的重要性。