《Molecular Psychiatry》：Myelin dysfunction in autism spectrum disorder: insights into core symptoms and mechanisms of brain development
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本文綜述了自閉癥譜系障礙 (ASD) 中少突膠質細胞和髓鞘的關鍵作用。傳統上ASD研究聚焦于神經元，但新證據表明，表達大多數高置信度ASD (hc-ASD) 基因的膠質細胞同樣關鍵。本文整合了人體影像學、尸檢以及嚙齒類動物模型研究，系統地揭示了ASD個體普遍存在的白質發育和完整性損傷，尤其是在與社會性、刻板行為和決策相關的大腦區域。異常髓鞘化直接影響這些核心行為特征，并會改變中樞神經系統結構和興奮/抑制平衡。理解少突膠質細胞功能與ASD病理生理學之間的相互作用，或將為恢復白質完整性和改善功能預后的靶向治療策略提供信息。
引言：超越神經元的視角
自閉癥譜系障礙是一種復雜的神經發育狀況，其特征是社交互動與溝通障礙以及限制性重復行為模式。盡管病因涉及遺傳與環境因素的復雜組合，但越來越多的證據指向膠質細胞，特別是少突膠質細胞的重要作用。
引人注目的是，大多數高置信度ASD基因在膠質細胞中均有表達。這些基因調控著從細胞增殖到髓鞘生長等一系列關鍵細胞過程。
白質與髓鞘缺陷：來自人體的證據
神經影像學和尸檢研究一致表明，ASD個體的白質發育存在廣泛異常。這些異常在患兒6個月大時即可被觀察到，與ASD臨床癥狀的出現時間平行。尤為重要的是，與社會認知、刻板行為和決策相關的腦區，如前額葉皮層、眶額皮層和前扣帶皮層，其白質信號異常、髓鞘化軸突密度降低、軸突直徑變細且軌跡異質性增加。值得注意的是，短程連接軸突的髓鞘厚度存在缺陷。
一項尸檢質譜分析發現，ASD患者前額葉皮層中與髓鞘相關的關鍵蛋白，如MBP、MAG、MOG和PLP的表達降低了約35%，而小腦中這些蛋白卻增加了約20%，提示了髓鞘功能障礙的區域特異性。
嚙齒類動物模型的佐證
多種模擬ASD核心癥狀（如社交淡漠、刻板行為）的嚙齒類動物模型，均顯示出少突膠質細胞發育和髓鞘化的異常。例如，BTBR小鼠在出生后表現出少突膠質前體細胞密度降低，但隨后出現髓鞘化提前。而Fmr1基因敲除小鼠則表現出少突膠質前體細胞生成減少、髓鞘化延遲以及髓鞘變薄。
轉錄組學分析發現，多種ASD小鼠模型共享一個與少突膠質細胞成熟和髓鞘化相關的基因表達特征。對多個ASD模型的突觸蛋白質組學研究也顯示，髓鞘相關蛋白水平降低。
機制關聯：從髓鞘異常到核心癥狀與大腦結構
髓鞘異常如何導致ASD的核心癥狀？研究表明，異常的髓鞘化會深刻影響社會行為和限制性/重復性行為。此外，少突膠質細胞發育的擾動會直接改變中樞神經系統結構。
髓鞘不僅是神經沖動的“絕緣層”，還在調節神經回路興奮/抑制平衡中扮演關鍵角色。少突膠質細胞和其前體細胞通過與中間神經元的雙向通訊，參與調節皮層網絡的同步化振蕩，這對于信息處理和高級認知功能至關重要。ASD中觀察到的少突膠質細胞功能紊亂可能通過破壞這種精細調節，導致神經回路功能障礙，進而表現為社會認知缺陷和刻板行為。
結論與未來展望
這篇綜述強調，少突膠質細胞和髓鞘功能障礙是ASD病理生理學的一個核心組成部分。人體研究和動物模型證據共同表明，白質異常并非ASD的次要后果，而是可能直接促成了核心癥狀的產生。這些發現將研究視角從神經元擴展到膠質細胞，并為ASD的病理機制提供了一個新的框架。
深入理解少突膠質細胞功能與ASD之間的相互作用，有望催生新的治療策略。未來研究可以探索通過促進髓鞘修復或調節少突膠質細胞功能來改善ASD患者神經回路功能和臨床癥狀的可能性，為這一復雜疾病開辟新的干預途徑。
