《Nature Communications》：Photochemical nanomotors reverse anxiety- and depressive-related behaviors in rodents via spatiotemporal polarity dynamics tuning
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針對(duì)以神經(jīng)元興奮性抑制為特征的焦慮與情緒障礙，傳統(tǒng)單胺類抗抑郁藥因起效延遲且易產(chǎn)生耐藥性而存在局限。本研究開(kāi)發(fā)了近紅外響應(yīng)的光化學(xué)納米馬達(dá)IC@His-ICG，它能實(shí)現(xiàn)時(shí)空極性切換，驅(qū)動(dòng)納米馬達(dá)在生理介質(zhì)中運(yùn)動(dòng)并光趨向性靶向海馬體。該策略通過(guò)誘導(dǎo)鈣振蕩和興奮傳遞，恢復(fù)單胺穩(wěn)態(tài)，在小鼠模型中有效對(duì)抗焦慮與抑郁行為。這項(xiàng)不依賴配體-受體機(jī)制的新型神經(jīng)調(diào)控方法，為神經(jīng)疾病干預(yù)提供了精準(zhǔn)、無(wú)創(chuàng)的新范式。
焦慮和情緒障礙，尤其是以神經(jīng)元興奮性受抑制為主要特征的重度抑郁障礙，其病理過(guò)程涉及內(nèi)源性分子極性穩(wěn)態(tài)的破壞。然而，目前主流的治療手段——單胺類抗抑郁藥物，卻因起效緩慢、耐藥風(fēng)險(xiǎn)高而備受詬病，更重要的是，它們完全忽略了極性穩(wěn)態(tài)失調(diào)這一核心病理特征。這就像是一把鑰匙總也對(duì)不準(zhǔn)鎖芯，治療效果自然大打折扣，也催生了對(duì)全新治療范式的迫切需求。
那么，能否設(shè)計(jì)一種工具，直接針對(duì)大腦中失衡的“極性”環(huán)境進(jìn)行精準(zhǔn)修復(fù)呢？一項(xiàng)發(fā)表于《自然·通訊》（Nature Communications）的研究給出了令人振奮的答案。研究人員獨(dú)辟蹊徑，不再拘泥于傳統(tǒng)的藥物分子與受體結(jié)合的思路，而是將目光投向了納米技術(shù)與光化學(xué)的交叉領(lǐng)域。他們開(kāi)發(fā)了一種名為IC@His-ICG的近紅外光響應(yīng)型光化學(xué)納米馬達(dá)。這個(gè)微小的機(jī)器擁有一個(gè)神奇的本領(lǐng)——它的表面極性（即親疏水性分布）可以隨著外界近紅外光的照射而發(fā)生快速切換。這種光驅(qū)動(dòng)的極性變化，不僅賦予了納米馬達(dá)在復(fù)雜的生理體液環(huán)境中“逆流而上”的自主運(yùn)動(dòng)能力，更能像被燈塔指引的航船一樣，實(shí)現(xiàn)向預(yù)定目標(biāo)（本研究中的海馬體區(qū)域）的光趨向性遷移。
為了驗(yàn)證這一創(chuàng)新策略，研究者運(yùn)用了幾個(gè)關(guān)鍵的技術(shù)方法：他們通過(guò)化學(xué)合成構(gòu)建了具有光致極性切換特性的IC@His-ICG納米馬達(dá)，并利用近紅外激光照射在體外和活體（小鼠）模型中驅(qū)動(dòng)其運(yùn)動(dòng)與靶向。研究通過(guò)活體成像技術(shù)追蹤納米馬達(dá)在小鼠腦內(nèi)的分布，并采用膜片鉗、鈣成像等技術(shù)檢測(cè)海馬體神經(jīng)元的電活動(dòng)和鈣信號(hào)變化。行為學(xué)實(shí)驗(yàn)則評(píng)估了納米馬達(dá)治療對(duì)小鼠焦慮和抑郁樣行為的改善效果。
研究結(jié)果從多個(gè)層面證實(shí)了該策略的有效性：
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納米馬達(dá)的構(gòu)建與基本特性：成功合成了IC@His-ICG納米馬達(dá)，表征確認(rèn)其具有近紅外光響應(yīng)的極性切換能力。
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離子耐受性推進(jìn)與光趨向性：在模擬生理環(huán)境的離子溶液中，納米馬達(dá)展現(xiàn)出光驅(qū)動(dòng)的自主推進(jìn)；在設(shè)定光梯度下，能定向遷移至目標(biāo)區(qū)域。
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海馬體靶向與時(shí)空極性調(diào)控：活體實(shí)驗(yàn)證明，經(jīng)近紅外光調(diào)控，納米馬達(dá)可有效富集于小鼠海馬體，并在局部實(shí)現(xiàn)對(duì)微環(huán)境極性的時(shí)空精密調(diào)節(jié)。
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鈣振蕩與神經(jīng)元興奮性恢復(fù)：海馬體區(qū)域的極性調(diào)控瞬時(shí)引發(fā)了神經(jīng)元內(nèi)鈣離子（Ca2+）振蕩，并增強(qiáng)了神經(jīng)元的興奮性突觸傳遞。
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單胺類神經(jīng)遞質(zhì)穩(wěn)態(tài)重建：伴隨神經(jīng)元興奮性恢復(fù)，與情緒調(diào)節(jié)密切相關(guān)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（如5-羥色胺、多巴胺）的穩(wěn)態(tài)在海馬體中得到重建。
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焦慮與抑郁樣行為逆轉(zhuǎn)：在抑郁模型小鼠中，接受納米馬達(dá)治療并配合近紅外光調(diào)控的小鼠，其在高架十字迷宮、強(qiáng)迫游泳等測(cè)試中表現(xiàn)出的焦慮和絕望行為顯著減少，情緒相關(guān)行為得到有效改善。
綜上所述，這項(xiàng)研究提出并驗(yàn)證了一種全新的神經(jīng)調(diào)控思路。它跳出了傳統(tǒng)藥物依賴特定受體的框架，通過(guò)設(shè)計(jì)可遠(yuǎn)程光控的納米機(jī)器，直接對(duì)神經(jīng)微環(huán)境中失調(diào)的分子極性這一根本性病理特征進(jìn)行干預(yù)。這種基于極性動(dòng)力學(xué)的調(diào)控，成功引發(fā)了下游的鈣信號(hào)激活和神經(jīng)元興奮性恢復(fù)，最終重建單胺穩(wěn)態(tài)并逆轉(zhuǎn)病理行為。其重要意義在于，它首次在動(dòng)物模型中建立了“納米尺度極性動(dòng)態(tài)變化”與“神經(jīng)化學(xué)穩(wěn)態(tài)及行為學(xué)結(jié)局”之間的直接因果聯(lián)系，為理解情緒障礙的病理機(jī)制提供了新視角。更重要的是，這種非侵入性、高時(shí)空精度的“納米機(jī)器”策略，為未來(lái)開(kāi)發(fā)針對(duì)大腦疾病（不限于情緒障礙）的精準(zhǔn)、按需治療模式開(kāi)辟了一條前所未有的道路。
