肝細(xì)胞癌（HCC）是全球范圍內(nèi)最普遍且致命的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升，構(gòu)成了重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。在中國，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍然是HCC的主要致病原因，占據(jù)了大多數(shù)病例。盡管近年來在局部和全身治療方面取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，但手術(shù)切除仍然是HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌（HBV-HCC）患者最有效的治愈性方案。然而，即使進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化手術(shù)管理，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展仍然非常頻繁，是獲得長期生存的主要障礙。既往證據(jù)表明，高達(dá)70%的患者在五年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，這凸顯了對(duì)可靠預(yù)后指標(biāo)的需求，以識(shí)別高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體并優(yōu)化隨訪策略。

現(xiàn)有的許多常規(guī)生物標(biāo)志物仍有明顯的局限性。炎癥標(biāo)志物如中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（NLR）和血小板-淋巴細(xì)胞比值（PLR）雖然與臨床結(jié)局相關(guān)，但由于潛在肝硬化影響、研究間最佳截?cái)嘀挡灰恢乱约叭巳寒愘|(zhì)性等原因，其預(yù)測性能并不穩(wěn)定。此外，最廣泛使用的腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白（AFP），其敏感性和特異性不足。對(duì)于早期腫瘤（<3cm），AFP的敏感性可低至25%，并且在活動(dòng)性肝炎或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）急劇升高時(shí)常見假陽性升高；值得注意的是，約有40%的HCC患者AFP水平正常。

越來越多的證據(jù)強(qiáng)調(diào)了全身炎癥和營養(yǎng)狀況在HCC發(fā)生和發(fā)展中的關(guān)鍵作用。血液學(xué)和生化生物標(biāo)志物因其廉價(jià)、易獲取和可重復(fù)性而受到越來越多的關(guān)注。紅細(xì)胞分布寬度（RDW）是常規(guī)測量的參數(shù)，代表紅細(xì)胞大小異質(zhì)性，已被證明與惡性腫瘤中的全身炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān)。血清白蛋白（ALB）是反映肝臟合成功能和營養(yǎng)儲(chǔ)備的經(jīng)典指標(biāo)，同時(shí)也反映了宿主的炎癥和免疫狀態(tài)。RDW與ALB的比值（RAR）整合了炎癥和營養(yǎng)兩個(gè)維度，最近已成為一種新型的基于炎癥的預(yù)后標(biāo)志物，并在多種癌癥中顯示出預(yù)后相關(guān)性。

然而，RAR是否能預(yù)測接受手術(shù)治療的HBV-HCC患者的無進(jìn)展生存期（PFS）仍不清楚。本研究首次系統(tǒng)性地評(píng)估了RAR在手術(shù)治療的HBV-HCC患者中的預(yù)后影響，并開發(fā)了一個(gè)基于RAR的列線圖，用于個(gè)體化預(yù)測術(shù)后進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

本研究是一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究，納入了2012年1月至2022年12月在中國三家三級(jí)醫(yī)院接受手術(shù)治療的HBV-HCC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）通過增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）或組織病理學(xué)檢查確診為HCC；（2）乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性超過六個(gè)月；（3）初次診斷前未接受過抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)包括其他病毒性肝炎、患有其他癌癥以及臨床信息不完整或隨訪數(shù)據(jù)缺失。

最終，來自解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九○○醫(yī)院（900H）的601例合格患者被隨機(jī)分配到訓(xùn)練集（n=421）和內(nèi)部驗(yàn)證集（n=180）。來自福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院（FJMUUH）和中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院（FAHSYSU）的另外410例患者構(gòu)成了外部驗(yàn)證隊(duì)列。無進(jìn)展生存期（PFS）定義為從手術(shù)治療日期到首次記錄腫瘤復(fù)發(fā)、放射學(xué)或臨床疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。

通過受試者工作特征（ROC）曲線分析檢驗(yàn)RAR對(duì)PFS的預(yù)后能力。使用限制性立方樣條（RCS）函數(shù)進(jìn)一步探索RAR水平與進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)之間的非線性關(guān)系。在單變量Cox回歸分析中識(shí)別的潛在預(yù)測因子被納入多變量Cox回歸模型，以篩選獨(dú)立的預(yù)后因素。這些變量隨后被整合到在訓(xùn)練隊(duì)列中構(gòu)建的列線圖中。模型的性能在內(nèi)部和外部驗(yàn)證集中進(jìn)行了驗(yàn)證。通過繪制1年、2年和3年的ROC曲線量化模型的區(qū)分能力，而校準(zhǔn)圖則用于比較預(yù)測結(jié)果與實(shí)際結(jié)果的一致性。臨床價(jià)值進(jìn)一步通過決策曲線分析（DCA）進(jìn)行評(píng)估。

本研究共回顧性分析了1011例接受手術(shù)治療的HBV-HCC患者。

ROC曲線分析表明，RAR預(yù)測術(shù)后PFS的曲線下面積（AUC）為0.662。RCS分析進(jìn)一步揭示了RAR與復(fù)發(fā)或進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)之間的非線性關(guān)聯(lián)，顯示隨著RAR值升高，風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，并在較高水平趨于穩(wěn)定。

在單變量Cox回歸中，年齡、RAR、甲胎蛋白（AFP）、最大腫瘤直徑、門靜脈癌栓（PVTT）和TNM分期均與術(shù)后PFS顯著相關(guān)。多變量調(diào)整后，RAR仍是一個(gè)強(qiáng)且獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)（風(fēng)險(xiǎn)比[HR]=4.40，95%置信區(qū)間[CI]：1.74-11.12）。AFP（HR=1.23）、腫瘤大�。℉R=1.06）和PVTT（HR=1.27）也保持了獨(dú)立的顯著性。術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨著TNM分期進(jìn)展而逐步增加。

來自多變量Cox模型的獨(dú)立預(yù)后因素——RAR、AFP、最大腫瘤直徑、PVTT和TNM分期——被整合以構(gòu)建術(shù)后列線圖。該列線圖在訓(xùn)練、內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證隊(duì)列中均顯示出良好的區(qū)分度、優(yōu)秀的校準(zhǔn)能力以及一致的凈臨床獲益。該RAR基礎(chǔ)列線圖被實(shí)施為一個(gè)在線交互式工具，臨床醫(yī)生可以輸入患者特定的臨床變量，以實(shí)時(shí)獲得個(gè)體化的PFS概率預(yù)測。

本研究首次確立了RAR對(duì)HBV-HCC患者術(shù)后PFS的獨(dú)立預(yù)后價(jià)值，并基于此標(biāo)志物構(gòu)建了一個(gè)經(jīng)過驗(yàn)證的用于個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的列線圖。較高的RAR值始終與不良的PFS結(jié)果相關(guān)。升高的RAR可能代表了一個(gè)以炎癥和氧化應(yīng)激為主的全身環(huán)境，這種環(huán)境促進(jìn)了殘留腫瘤細(xì)胞的持續(xù)存在和免疫逃逸。與NLR、PLR或預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（PNI）等傳統(tǒng)炎癥或營養(yǎng)相關(guān)指數(shù)相比，RAR在臨床應(yīng)用方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。傳統(tǒng)的標(biāo)志物主要捕捉免疫細(xì)胞比率或營養(yǎng)狀況，但不能完全反映肝臟功能儲(chǔ)備或氧化應(yīng)激狀態(tài)。相比之下，RAR整合了這些生理維度，提供了對(duì)全身代謝狀態(tài)更全面的評(píng)估。

除了RAR，該列線圖還納入了AFP、最大腫瘤直徑、PVTT和TNM分期以提高預(yù)測準(zhǔn)確性。升高的血清AFP水平通常預(yù)示著更具生物學(xué)侵襲性的HCC。直徑超過5cm的腫瘤與顯著更差的HCC預(yù)后相關(guān)。PVTT的存在標(biāo)志著疾病進(jìn)入晚期階段。更高的TNM分期通常反映了更強(qiáng)的腫瘤侵襲性和更大的轉(zhuǎn)移傾向。將這些臨床變量與RAR結(jié)合，使得列線圖能夠更精確地捕捉到全面的疾病負(fù)荷和術(shù)后進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

盡管如此，本研究存在一些局限性。首先，部分患者不完整的隨訪數(shù)據(jù)可能導(dǎo)致了對(duì)進(jìn)展事件的低估。其次，回顧性設(shè)計(jì)引入了固有的選擇偏倚，限制了結(jié)果的普適性，有待前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。第三，僅評(píng)估了基線RAR，無法進(jìn)行隨時(shí)間變化的縱向評(píng)估。

RAR是一種易于獲取且具有成本效益的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，源自常規(guī)檢測，能獨(dú)立預(yù)測HBV-HCC患者的術(shù)后腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)�；�于RAR的列線圖展現(xiàn)了穩(wěn)健的預(yù)測性能，為個(gè)體化術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供了有效工具。由于其簡便易行，該模型可被納入術(shù)后監(jiān)測流程，以支持基于風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整的臨床管理。未來需要前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床效用，并闡明RAR與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制。