《Ageing Research Reviews》：Insulin Resistance and SIRT1 Dysregulation in Neurodegenerative Diseases
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代謝紊亂與神經退行性疾病的關系及胰島素抵抗-SIRT1崩潰軸的提出，揭示胰島素抵抗導致SIRT1活性下降，引發線粒體功能障礙、氧化應激和神經炎癥，最終造成神經元丟失。整合代謝調控與神經保護機制是未來研究重點。
阿內里·沙阿（Anery Shah）| 高拉夫·多希（Gaurav Doshi）
印度孟買-400056，SVKM的Bhanuben Nanavati藥學院藥理學系
摘要
2型糖尿病、肥胖癥和代謝綜合征等代謝性疾病在全球范圍內正在增加，同時神經退行性疾病也在增加，然而目前仍缺乏一個將系統性代謝功能障礙與神經元逐漸喪失聯系起來的統一生物學框架。現有的模型仍然零散，主要關注特定疾病的機制，而不是大腦共同的代謝脆弱性。在這里，我們提出了一個胰島素抵抗-Sirtuin 1崩潰軸作為神經退行性疾病的統一代謝范式。在這個框架中，慢性胰島素抵抗會導致神經元中的Sirtuin 1活性下降，從而損害細胞能量感知、應激適應和炎癥控制。Sirtuin 1的功能障礙是一個關鍵的代謝調節器，它將胰島素抵抗與線粒體功能障礙、氧化應激和神經炎癥聯系起來。這一范式將神經退行性病變重新定義為全腦范圍的代謝失敗，對于使用胰島素敏感化、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸+恢復和生活方式調整等已經臨床可用的策略進行早期診斷和治療干預具有重要意義。
引言
全球代謝性疾病（特別是2型糖尿病（T2DM）、肥胖癥和代謝綜合征）的激增與阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷頓病（HD）和肌萎縮側索硬化癥（ALS）等神經退行性疾病的發病率上升密切相關。雖然歷史上這些疾病被視為不同的疾病，但越來越多的分子和臨床證據表明，代謝功能障礙可能會使神經系統容易發生退化（Agarwal等人，2024年）。在各種代謝紊亂中，胰島素抵抗（IR）作為T2DM的標志，已成為神經退行性過程的共同上游觸發因素。胰島素在大腦中的作用不僅限于維持葡萄糖穩態，它還作為一種神經營養因子，通過胰島素受體底物（IRS）-磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）信號通路來調節突觸可塑性、神經元存活、線粒體生物能量和記憶形成（Kellar和Craft，2020年）。在胰島素抵抗的情況下，這種神經營養信號傳導受損，導致神經元葡萄糖攝取不足、線粒體功能障礙、三磷酸腺苷（ATP）生成減少以及對抗氧化和代謝壓力的能力下降（Alves等人，2021年）。慢性高血糖和血脂異常通過引發全身炎癥、內皮功能障礙和血腦屏障（BBB）破壞，進一步加劇神經元損傷，促進炎癥介質、內毒素和免疫細胞的滲透，從而加劇神經炎癥、蛋白質錯誤折疊和突觸功能障礙（González等人，2023年）。最近的研究表明，Sirtuin 1（SIRT1）是一種依賴NAD+的去乙酰化酶，是代謝-神經退行性相互作用的 master 調節器，整合了細胞代謝、線粒體健康、氧化應激防御、炎癥和蛋白質穩態（Chen等人，2023年）。在老化或代謝受損的大腦中，SIRT1的表達和活性下降，導致線粒體生物發生失敗、活性氧（ROS）積累以及AD、PD、HD和ALS中共同的炎癥小體通路激活（Manjula等人，2021年）。最近的臨床前和轉化研究證實了SIRT1的神經保護作用及其對抗神經退行性病理的能力（Zhu等人，2025年）。盡管有大量研究將個別代謝紊亂或神經退行性機制聯系起來，但尚未有全面的綜合研究將SIRT1功能障礙定位為同步不同病理級聯的代謝時鐘，形成IR→SIRT1崩潰→神經退行性軸（Fang等人，2021年）。這一概念模型解釋了受損的胰島素信號傳導如何引發一系列代謝和分子紊亂，最終導致多種神經退行性疾病的神經元喪失（Thapa等人，2025年）。在接下來的部分中，我們將詳細探討胰島素抵抗及相關代謝壓力如何下調SIRT1、損害線粒體和氧化還原穩態、觸發神經炎癥、破壞蛋白質穩態，并加速神經退行性疾病的發病和進展，為治療干預和未來研究提供框架。盡管許多綜述描述了代謝功能障礙（如胰島素抵抗）、氧化應激、炎癥和神經退行性病變之間的聯系，但SIRT1作為連接代謝疾病和神經退行性病理的中心分子節點的整合作用尚未得到充分闡述。在這里，我們提出了一個IR-SIRT1崩潰-神經退行性軸作為將系統性代謝功能障礙與漸進性神經元退化聯系起來的統一代謝框架。
章節摘錄
神經元中的經典胰島素信號通路
在神經元中，IRS-1/PI3K/Akt通路的激活對于調節葡萄糖利用、突觸可塑性、神經元存活以及對氧化和代謝壓力的抵抗至關重要（Zheng和Wang，2021年）。在胰島素抵抗條件下，IRS-1磷酸化受損會抑制PI3K/Akt活性，從而減少神經元對葡萄糖的利用和生物能量能力（Ramasubbu和Devi Rajeswari，2023年）。慢性炎癥會促進神經元中抑制性IRS-1磷酸化，進一步增強這種效應
中樞神經系統（CNS）中胰島素抵抗的機制基礎
中樞神經系統（CNS）中的胰島素抵抗源于系統性代謝功能障礙對脆弱神經組織的影響。外周因素，包括慢性高胰島素血癥，會減少胰島素通過血腦屏障（BBB）的轉運，并使神經元和膠質細胞的胰島素受體脫敏（Yaribeygi等人，2023年）。慢性炎癥通過抑制性IRS磷酸化使胰島素受體與下游信號傳導脫鉤，從而加重中樞胰島素抵抗（Vinuesa等人，2021年）。脂毒性和糖毒性也會加劇這種情況
Sirtuin家族：核蛋白、胞質蛋白和線粒體亞型
Sirtuins是一類依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）的去乙酰化酶和腺苷二磷酸（ADP）-核糖轉移酶，它們通過連接轉錄和翻譯后程序來調節細胞能量平衡（Bursch等人，2024年；Carafa等人，2016年）。在哺乳動物中發現的七種sirtuins（SIRT1–SIRT7）的亞細胞定位和底物特異性使它們具有獨特性。主要位于細胞核中
IR-SIRT1崩潰在神經退行性軸中的作用
胰島素抵抗（IR）通過NAD+的耗竭啟動一系列代謝級聯反應，抑制神經元中的SIRT1表達和活性，從而損害SIRT1的NAD+依賴的去乙酰化功能（Razick等人，2023年）。與胰島素抵抗相關的NAD+代謝和SIRT1信號傳導缺陷發生在早期，先于突觸功能障礙和神經元喪失。SIRT1信號傳導的崩潰觸發了一系列分子級聯效應，包括線粒體碎片化、氧化應激受損等
阿爾茨海默病
阿爾茨海默病（AD）是最常見且致殘性最強的神經退行性癡呆癥，其特征是認知和功能逐漸下降，嚴重影響獨立生活能力（Scheltens等人，2021年）。組織病理學上，AD表現為廣泛的神經元喪失、突觸退化和反應性膠質增生，海馬體、杏仁核和大腦皮層受累明顯。雖然遺傳因素（如APP、Presenilin-1/PSEN2突變）在某些病例中起作用，但它們僅占少數
將胰島素抵抗與神經退行性病變聯系起來的共同代謝特征
在各種神經退行性疾病中，一組共同的病理特征將系統性代謝功能障礙與漸進性神經元衰竭聯系起來。經典的蛋白質病變，如肌萎縮側索硬化癥（ALS）中的SOD1/TDP-43/FUS、帕金森病（PD）中的α-突觸核蛋白（α-synuclein）、亨廷頓病（HD）中的mHTT，以及阿爾茨海默病（AD）中的淀粉樣β蛋白（amyloid-β）和P-tau蛋白，都可以與線粒體膜和質量控制系統相互作用，導致異常的裂解-融合動態、線粒體吞噬作用受損和持續的活性氧（ROS）積累
治療意義和轉化進展
針對胰島素抵抗（IR）已成為一種有吸引力的疾病修飾策略，因為它在驅動線粒體功能障礙、神經炎癥和突觸失敗方面處于上游位置。臨床和臨床前研究表明，鼻內注射胰島素可以增強中樞胰島素信號傳導，恢復IRS-1/PI3K/Akt活性，改善大腦葡萄糖代謝，并改善AD患者的認知缺陷，證明了繞過外周胰島素抵抗并直接干預的可行性
未來方向
盡管有大量證據表明胰島素抵抗與神經退行性疾病之間存在關聯，但關鍵問題是確定因果關系而非相關性，特別是胰島素抵抗是否可以直接引發神經退行性病變，或者主要是加速已存在的病理過程。新興數據表明，代謝功能障礙可能早在經典神經病理學出現之前幾十年就已經存在，這引發了關于生命早期胰島素抵抗如何使大腦易感于疾病的重要問題
結論
胰島素抵抗（IR）是一個重要的代謝節點，與2型糖尿病（T2DM）和代謝綜合征的增加有關。IR會破壞神經元的胰島素信號傳導，導致大腦能量短缺，表現為線粒體減少、氧化應激增加、持續神經炎癥、線粒體功能障礙和神經營養因子下降。NAD+-SIRT1的失調是協調這些過程的關鍵分子中心。這些發現有助于我們擺脫僅關注晚期癥狀的方法
縮寫
ABAD – 淀粉樣β-結合酒精脫氫酶
AD – 阿爾茨海默病
ADP – 腺苷二磷酸
AGEs – 高級糖基化終產物
Akt – 蛋白激酶B
ALS – 肌萎縮側索硬化癥
AMPK – AMP激活的蛋白激酶
AMPA – α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸
APP – 淀粉樣前體蛋白
ATP – 三磷酸腺苷
BBB – 血腦屏障
BDNF – 腦源性神經營養因子
BACE1 – β-位點淀粉樣前體蛋白切割酶1
Ca2? – 鈣離子
CD38 –
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利益沖突聲明
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