《Ageing Research Reviews》：An update on the monogenic causes of Parkinson’s disease: Impact on patient stratification and personalised medicine
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帕金森病（PD）單基因和多基因變異機制研究揭示了α-突觸核蛋白、葡萄糖腦苷脂酶等PARK基因在神經退行中的作用，為分層診斷和個體化治療（如小分子、CRISPR療法）提供依據，但需解決基因型表型轉化、臨床應用中的公平性問題。
作者名單：Sakeena Asmi、Anand Krishnan、Sneha Mary Alexander、Jimna Mohamed Ameer、T Nidhish、Sreetama Sen Chandra、TR Keerthi、Rajesh A Shenoi、S G S Chakravarthy、Goutam Chandra
研究機構：印度喀拉拉邦科塔亞姆市Thalappady的Mahatma Gandhi大學校園內，隸屬于生物醫學研究與超級專科醫院（Inter University Centre for Biomedical Research & Super Specialty Hospital）的發育與衰老研究中心（Centre for Development and Aging Research）以及細胞生物學實驗室（Cell Biology Laboratory）
摘要
帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）是一種復雜的神經退行性疾病，其發病機制涉及遺傳和環境因素。在過去二十五年中，遺傳學、基因組學和分子生物學的進步揭示了多種由單基因突變引起的帕金森病類型，這些突變涉及多個帕金森病相關基因（統稱為PARK基因），例如SNCA、LRRK2、PRKN、PINK1和DJ-1。目前已發現26個PARK基因，它們攜帶超過100種與帕金森病風險增加相關的遺傳變異。這些基因突變和變異會影響疾病的發病、進展和治療反應，因此對于理解驅動帕金森病多巴胺能神經元退化的具體分子途徑至關重要。這些發現不僅加深了我們對帕金森病發病機制的理解，還為根據患者的遺傳特征進行分層治療提供了依據，為制定個性化治療方案提供了重要依據。本文綜述了帕金森病的單基因病因、相關遺傳變異及其在帕金森病病理學中的機制作用。在文章的后半部分，我們探討了這些單基因發現如何將帕金森病劃分為不同亞型，從而實現精準醫療。文中還列舉了目前正在研發的個性化疾病修飾療法，包括小分子藥物、反義寡核苷酸、siRNA和CRISPR相關產品以及靶向免疫療法，并討論了這些療法開發過程中面臨的挑戰。要將這些個性化治療成果轉化為實際臨床應用，需要在科學、試驗方法、法規、資金和社會政策方面取得同步進展。關鍵在于，這些進展必須以公平性為原則，同時確保嚴格的倫理保障和利益相關者的參與，從而使基因型驅動的護理成為全球患者的普遍受益方式，而不僅僅是少數人的特權。
引言
帕金森病（PD）是第二常見的神經退行性疾病，其特征包括運動癥狀（如動作遲緩、僵硬和震顫）以及非運動癥狀（如認知功能下降、自主神經功能障礙和精神問題）。該疾病的病理特征是黑質致密部（SNpc）中多巴胺能神經元的進行性喪失，以及死亡的多巴胺能神經元內含有α-突觸核蛋白（α-Syn）等錯誤折疊蛋白質聚集物的嗜酸性包涵體（Lewy小體）的積累（Keethedeth和Anantha Shenoi, 2025; Poewe等人, 2017）。目前帕金森病的治療主要集中在癥狀管理上，因為尚無根治方法。主要治療方法是使用左旋多巴替代多巴胺，通常會聯合使用卡比多巴以增強療效并減少副作用。多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑和兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）抑制劑也被用于延長多巴胺的釋放時間和緩解癥狀（Regensburger等人, 2023; Sampaio等人, 2018）。非多巴胺能方法，如腺苷A2A受體拮抗劑和谷氨酸調節劑，也能提供額外的癥狀緩解（Cenci等人, 2022）。對于對傳統藥物有抵抗性的患者，深部腦刺激（DBS）技術（針對丘腦底核或蒼白球內側部）可帶來顯著益處（Hariz & Blomstedt, 2022）。盡管采取了這些治療措施，但由于帕金森病中特定神經退化的分子機制復雜且了解不足，黑質致密部多巴胺能神經元的進行性喪失仍然是長期管理的重大挑戰。
傳統上認為帕金森病是一種散發性疾病，但多項遺傳學研究表明，約5-15%的帕金森病病例具有單基因起源（Morris和Lim, 1993; Trevisan等人, 2024）。不同人群中攜帶致病性變異的帕金森病患者比例存在差異，某些人群中這一比例甚至高達50%。這些基因的發現徹底改變了我們對帕金森病發病機制的理解，并為診斷、預后和治療干預開辟了新的途徑。對帕金森病遺傳因素的探索始于20世紀末，當時觀察到該疾病在家族中的聚集現象。早期流行病學研究提示存在遺傳因素，但直到1997年在Contursi家族中發現SNCA基因突變后，才建立了帕金森病與遺傳的直接關聯（Spillantini等人, 1997）。這一發現成為帕金森病研究的轉折點，隨后的全基因組關聯研究發現了更多致病基因和風險相關基因（Nalls等人, 2019）。下一代測序技術的進步加速了單基因和多基因因素的識別，為理解疾病機制和潛在治療靶點提供了更深入的見解。
部分內容摘要
α-突觸核蛋白（SNCA/PARK1/4）
1997年，在4號染色體22.1位置的SNCA基因中發現了一個與帕金森病相關的突變，該突變在一個意大利家族和三個希臘裔無關家族中被證實（Polymeropoulos等人, 1997）。首次報道的突變是一個錯義點突變A53T，即SNCA基因第209位核苷酸從鳥嘌呤（G）變為腺嘌呤（A）（G209A），該突變與常染色體顯性遺傳的早發性帕金森病（EOPD）相關（Ki等人, 2007; Mu?oz等人, 1997; Zareparsi等人, 1998）。
葡萄糖腦苷脂酶A1（GBA1）
位于1號染色體21位置的GBA1基因編碼β-葡萄糖腦苷脂酶，這是一種廣泛存在于溶酶體中的水解酶（Miyoshi等人, 2022）。該基因的純合突變通常與溶酶體貯積癥——戈謝病相關。大約5-15%的帕金森病患者攜帶GBA1基因的雜合突變，這使得這些突變成為帕金森病最重要的遺傳風險因素。
單基因帕金森病的病理生理學機制
單基因帕金森病的發現顯著推進了我們對疾病分子和細胞發病機制的理解。雖然特發性帕金森病仍主要是多因素引起的，但由特定PARK基因突變導致的單基因帕金森病為理解神經退化的基本途徑提供了關鍵線索（Belin & Westerlund, 2008）。這些發現揭示了帕金森病的一些關鍵病理機制，包括線粒體功能障礙和蛋白質代謝紊亂等。
帕金森病遺傳學對患者分層的影響
帕金森病遺傳形式的發現徹底改變了患者的分層方法，使得可以根據分子和臨床特征進行更精確的分類。與傳統主要基于發病年齡、疾病進展速度和癥狀嚴重程度的分類方法不同，遺傳學研究引入了基于生物學特征的分層方法。這種分層有助于識別具有相似疾病機制和不同臨床表型的患者。
基于患者突變的個性化治療
對攜帶致病突變的帕金森病患者進行遺傳咨詢對于解讀檢測結果和指導臨床管理至關重要。隨著我們對帕金森病遺傳學理解的深入，針對特定基因突變的個性化醫療正在逐漸成為主流。通過識別LRRK2、GBA1、SNCA和PRKN等基因的突變，可以將患者分為不同的基因亞組，從而實施針對性的治療。
患者異質性和選擇偏差
即使對于已明確遺傳特征的帕金森病基因（如LRRK2、GBA1、SNCA、PRKN、PINK1、VPS35），許多序列變異的意義仍不明確（VUS）。基因型的外顯率受年齡、性別和祖先的影響，加上寡基因效應和基因-環境相互作用，使得將基因型轉化為明確的風險評估、預后或治療決策變得復雜。這種不確定性給遺傳咨詢、試驗隊列選擇和基于基因型的治療設計帶來了挑戰。
結論
單基因突變的發現將帕金森病從主要基于臨床表現的疾病轉變為一系列具有明確機制特征的亞型。SNCA、LRRK2、GBA1、PRKN、PINK1等基因的變異定義了不同的生物學途徑，如α-突觸核蛋白穩態、溶酶體功能障礙、激酶信號傳導和線粒體質量控制，這些途徑可用于患者的合理分層。結合基因型、分子生物標志物、影像學和數字表型分析，可以實現更精確的分層。
未引用的參考文獻
（修正聲明，2020年；DharaniKamaraj, 2024年；Kish等人, 1988年；Li等人, 2024年；Li等人, 2007年；Liu等人, 2022年；Nichols等人, 2009年；Samaranch等人, 2010年；Tan等人, 2010年；Wang等人, 2011年；Wang等人, 2023年；West, 2015年；Yahya等人, 2023a；Yahya等人, 2023b）
利益沖突聲明
作者聲明以下可能構成利益沖突的財務關系和個人關聯：Goutam Chandra表示獲得了印度科技部生物技術部的財政支持；Sreetama Sen Chandra表示獲得了印度科技部生物技術部的財政支持；Rajesh Shenoi未提及具體的財務支持來源。
致謝
我們感謝所有在帕金森病遺傳學和個性化醫療領域做出貢獻的研究人員。本研究得到了印度科技部（DBT）頒發的Ramalingaswami再進入獎學金（BT/RLF/Re-entry/42/2016）以及印度醫學研究委員會（ICMR）提供的資助（EMDR/SG/11/2024-01-05510）。SSC獲得了DBT的BioCare獎學金（BT/PR50892/BIC/101/1279/2023）的支持；SA和SMA則獲得了其他資助（33/20/2019-TF/Rare/BMS和JMA）。
