《Algal Research》：Machine learning for optimizing biomass and high-value metabolite production in microalgal biotechnology: A review
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機(jī)器學(xué)習(xí)通過處理非線性關(guān)系和多變量交互優(yōu)化微藻培養(yǎng)，涵蓋菌株篩選、生長預(yù)測、實(shí)時(shí)監(jiān)控等環(huán)節(jié)，但存在數(shù)據(jù)異質(zhì)性和驗(yàn)證不足等問題，需轉(zhuǎn)向可信賴的智能系統(tǒng)開發(fā)。
唐建新|孫志文|張子洲|王靜涵|孔帆濤|池占友
中國遼寧省大連市大連理工大學(xué)生物工程學(xué)院生物智能制造教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，116024
摘要
機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）已成為優(yōu)化微藻培養(yǎng)過程的關(guān)鍵工具，由于其處理非線性和多變量相互作用的能力，已經(jīng)超越了傳統(tǒng)的建模方法。本文系統(tǒng)地探討了ML在提高生物量和高價(jià)值代謝物生產(chǎn)中的應(yīng)用，提供了重要的視角。首先，本文建立了一個(gè)以任務(wù)為導(dǎo)向的框架，用于選擇適合特定培養(yǎng)任務(wù)的ML算法。然后，對ML在關(guān)鍵領(lǐng)域的當(dāng)前應(yīng)用和局限性進(jìn)行了深入分析，包括菌株篩選、生長預(yù)測與優(yōu)化、生長階段和生理狀態(tài)監(jiān)測以及實(shí)時(shí)控制。由于數(shù)據(jù)異質(zhì)性和稀缺性導(dǎo)致的樂觀估計(jì)偏差以及可重復(fù)性和泛化能力不足等問題常常被忽視。因此，本文認(rèn)為該領(lǐng)域必須將重點(diǎn)從追求單一的預(yù)測準(zhǔn)確性轉(zhuǎn)向開發(fā)可靠的ML系統(tǒng)。這種轉(zhuǎn)變需要建立標(biāo)準(zhǔn)化基準(zhǔn)和共享數(shù)據(jù)庫以進(jìn)行公平評估，并將多組學(xué)、過程動態(tài)和其他多模態(tài)數(shù)據(jù)與智能控制架構(gòu)相結(jié)合。因此，本文作為一份全面的指南和戰(zhàn)略路線圖，為研究社區(qū)提供了應(yīng)對現(xiàn)有挑戰(zhàn)并推進(jìn)適應(yīng)性、數(shù)據(jù)驅(qū)動的微藻培養(yǎng)系統(tǒng)提供了支持。
引言
微藻（包括真核微藻和原核藍(lán)細(xì)菌）是能夠?qū)⒐饽堋O2和營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為多種有價(jià)值生物產(chǎn)品的光合微生物[1]、[2]、[3]。它們具有較高的光合效率，貢獻(xiàn)了全球約50%的氧氣供應(yīng)[4]。微藻的生長速度快、CO2固定效率高，且對耕地或淡水的需求極少，使其成為可再生能源生產(chǎn)、環(huán)境修復(fù)和可持續(xù)生物制造的有吸引力的平臺[5]、[6]、[7]、[8]、[9]。此外，它們的碳封存潛力——每生產(chǎn)1公斤生物量可捕獲約1.83公斤CO2——突顯了其環(huán)境重要性[10]。
除了環(huán)境效益外，微藻生物量還是蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、碳水化合物和類胡蘿卜素等有價(jià)值化合物的豐富來源，這些化合物在營養(yǎng)保健品、制藥、化妝品和生物燃料等領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用[11]、[12]、[13]。這些產(chǎn)品的商業(yè)價(jià)值范圍廣泛，從低價(jià)的碳水化合物（0.10美元/克）、蛋白質(zhì)（0.20美元/克）和脂質(zhì)（0.41美元/克）到高端的高價(jià)值類胡蘿卜素（115美元/克）[14]。這一巨大的經(jīng)濟(jì)潛力推動了該行業(yè)的發(fā)展，預(yù)計(jì)基于微藻的產(chǎn)品市場將從2017年的326億美元增長到2026年的534.3億美元[15]。然而，盡管經(jīng)過數(shù)十年的研究并且市場潛力巨大，微藻生物技術(shù)的商業(yè)化仍受到生產(chǎn)力低下和成本高昂等持續(xù)挑戰(zhàn)的制約。因此，提高微藻生產(chǎn)力對于推動該行業(yè)的發(fā)展至關(guān)重要。
微藻培養(yǎng)的固有復(fù)雜性進(jìn)一步加劇了這一挑戰(zhàn)，因?yàn)樗婕氨姸喹h(huán)境、生理和操作參數(shù)之間的復(fù)雜和非線性相互作用。傳統(tǒng)的優(yōu)化方法——如一次一個(gè)因素（OFAT）實(shí)驗(yàn)、機(jī)理動力學(xué)模型（例如Monod模型）和統(tǒng)計(jì)方法（如響應(yīng)面方法RSM）——往往難以準(zhǔn)確捕捉這些動態(tài)過程。這些方法通常需要完整的數(shù)據(jù)集，依賴于預(yù)定義的數(shù)學(xué)關(guān)系，并且缺乏適應(yīng)新條件或復(fù)雜多變量相互作用的能力[16]、[17]。這些固有的局限性促使人們尋找更加適應(yīng)性和智能化的優(yōu)化策略。
人工智能（AI）和機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）的最新進(jìn)展通過提供強(qiáng)大的數(shù)據(jù)驅(qū)動工具來應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，帶來了范式的轉(zhuǎn)變。ML算法可以整合來自實(shí)時(shí)傳感器和歷史培養(yǎng)記錄的多樣化數(shù)據(jù)集，揭示過程變量與生物結(jié)果之間的隱藏關(guān)系，從而提高培養(yǎng)系統(tǒng)的效率[18]、[19]。與傳統(tǒng)模型不同，ML擅長處理不完整的數(shù)據(jù)、捕捉復(fù)雜的非線性關(guān)系，并且無需預(yù)先了解潛在機(jī)制即可整合多個(gè)變量[20]。因此，ML已成為微藻生物技術(shù)中的變革性工具，其應(yīng)用涵蓋了整個(gè)生產(chǎn)鏈，從上游過程（如菌株篩選[21]、生長預(yù)測[22]和培養(yǎng)基優(yōu)化[23]）到下游操作（包括收獲和轉(zhuǎn)化[24]）。如圖1所示，ML可以無縫集成到微藻研究和培養(yǎng)的工作流程中，將數(shù)據(jù)采集、預(yù)測建模和反饋驅(qū)動的優(yōu)化鏈接成一個(gè)連續(xù)的、自我改進(jìn)的學(xué)習(xí)循環(huán)。通過直接從數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)復(fù)雜模式，ML實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)大的預(yù)測建模、自適應(yīng)控制和智能優(yōu)化，這對于動態(tài)生物過程中的實(shí)時(shí)監(jiān)測和決策至關(guān)重要[25]。
鑒于這一快速進(jìn)展，已經(jīng)出現(xiàn)了一些綜述文章，總結(jié)了特定領(lǐng)域的發(fā)展，包括用于微藻檢測的ML[17]、培養(yǎng)系統(tǒng)優(yōu)化[19]、可持續(xù)生物燃料生產(chǎn)[20]、[26]、[27]、[28]、藻華檢測[29]、[30]以及合成生物學(xué)應(yīng)用[31]。然而，專門針對同時(shí)提高生物量積累和高價(jià)值代謝物生產(chǎn)的ML策略的系統(tǒng)性綜述卻明顯缺失。因此，本文旨在通過提供關(guān)于ML和深度學(xué)習(xí)（DL）算法、應(yīng)用、現(xiàn)有挑戰(zhàn)和未來發(fā)展軌跡的全面和有針對性的分析，來填補(bǔ)這一關(guān)鍵空白，特別是在優(yōu)化微藻培養(yǎng)中的生物量和代謝物生產(chǎn)方面。這項(xiàng)工作為開發(fā)智能微藻生物工藝提供了明確的路線圖。
部分摘錄
微藻生物技術(shù)中的建模和優(yōu)化ML范式
在微藻培養(yǎng)中有效部署ML取決于算法能力與生物過程挑戰(zhàn)之間的戰(zhàn)略匹配。為系統(tǒng)地解決這一問題，本節(jié)首先介紹了一個(gè)概念框架，將核心生物過程任務(wù)（如連續(xù)預(yù)測、狀態(tài)分類、模式發(fā)現(xiàn)和順序控制）與合適的ML算法家族相對應(yīng)，如表1所示。圖2進(jìn)一步闡述了這些ML算法的架構(gòu)原理。
利用ML提高微藻生物量生產(chǎn)
微藻過程開發(fā)的核心挑戰(zhàn)在于可預(yù)測且高效地積累生物量。ML不僅作為一種建模工具，還作為一種將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為培養(yǎng)策略的框架。本章從兩個(gè)相互關(guān)聯(lián)的層面探討了這一框架：從歷史數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)特征和預(yù)測生物量（靜態(tài)建模），以及其在實(shí)時(shí)優(yōu)化自適應(yīng)控制循環(huán)中作為決策引擎的新興作用
利用ML提高高價(jià)值代謝物的生產(chǎn)
雖然最大化生物量奠定了基礎(chǔ)，但微藻生物技術(shù)的經(jīng)濟(jì)可行性在很大程度上取決于引導(dǎo)細(xì)胞代謝產(chǎn)生特定高價(jià)值化合物的能力。從生長優(yōu)化向產(chǎn)品合成工程的轉(zhuǎn)變?yōu)镸L模型帶來了質(zhì)的不同挑戰(zhàn)。
生物量積累主要受宏觀環(huán)境參數(shù)（如光照、營養(yǎng)物質(zhì)、溫度）的控制，通常遵循更單調(diào)的規(guī)律
微藻生物技術(shù)中ML面臨的挑戰(zhàn)
盡管在多種應(yīng)用中取得了顯著進(jìn)展，但ML在微藻生物技術(shù)中的整合仍受到幾個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)的制約。這些限制包括數(shù)據(jù)獲取、模型可解釋性、計(jì)算可擴(kuò)展性和生物泛化能力。解決這些障礙對于實(shí)現(xiàn)智能、ML驅(qū)動的微藻培養(yǎng)的全部潛力至關(guān)重要。
ML驅(qū)動的微藻生物技術(shù)的整合與未來展望
基于上述挑戰(zhàn)，微藻生物技術(shù)中ML的下一階段發(fā)展將依賴于深度跨學(xué)科整合和新興計(jì)算范式的采用。ML與系統(tǒng)生物學(xué)、反應(yīng)器工程和合成生物學(xué)的結(jié)合，再加上數(shù)據(jù)基礎(chǔ)設(shè)施和可持續(xù)性框架的創(chuàng)新，將定義下一代智能微藻生物工藝（圖5）。
結(jié)論
ML正在通過將培養(yǎng)從經(jīng)驗(yàn)驅(qū)動的做法轉(zhuǎn)變?yōu)橹悄�、�?shù)據(jù)驅(qū)動的學(xué)科來重新定義微藻生物技術(shù)。通過解碼生物、環(huán)境和操作因素之間的復(fù)雜非線性關(guān)系，ML提高了生物量生產(chǎn)力和高價(jià)值代謝物的合成。然而，諸如數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化有限、模型可解釋性不足和可擴(kuò)展性約束等持續(xù)存在的挑戰(zhàn)仍然阻礙了其全面發(fā)展
唐建新：撰寫——綜述與編輯、撰寫——初稿、可視化、方法論、數(shù)據(jù)管理、概念化。孫志文：驗(yàn)證。張子洲：驗(yàn)證。王靜涵：資源準(zhǔn)備。孔帆濤：資源準(zhǔn)備。池占友：監(jiān)督、資金獲取。
利益沖突聲明
作者聲明他們沒有已知的財(cái)務(wù)利益或個(gè)人關(guān)系可能影響本文所述的工作。
致謝
本工作得到了中央高�；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)（DUT24LAB106）的支持。
