青少年早期出現(xiàn)暴飲暴食行為會導(dǎo)致大鼠的膠質(zhì)細胞發(fā)生變化以及多巴胺能系統(tǒng)失調(diào)，這與冒險行為有關(guān)
《Behavioural Brain Research》：Binge-like eating in early adolescence induces glial changes and dopaminergic dysregulation linked to risk-taking behaviors in rats
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青少年期間歇性暴食誘導(dǎo)伏隔核及中前額葉皮層星形膠質(zhì)細胞活化、多巴胺信號異常，并伴隨焦慮樣行為降低和冒險樣行為增強，揭示發(fā)育關(guān)鍵期神經(jīng)炎癥與獎賞調(diào)控系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)性。
JL Dolores-SanJuan|O Jaimes|P de Gortari|E Alvarez-Salas
分子神經(jīng)生理學(xué)實驗室，拉蒙·德拉富恩特·穆尼茲國家精神病學(xué)研究所神經(jīng)科學(xué)研究部
摘要
間歇性接觸美味食物是暴食（BE）行為發(fā)展的風(fēng)險因素，其特征是快速攝入大量食物并感到失控。暴食障礙通常在青春期出現(xiàn)，常常伴隨神經(jīng)心理變化，包括焦慮和沖動性。這些精神疾病與膠質(zhì)細胞反應(yīng)性和多巴胺能功能障礙有關(guān)，然而青少年暴食對多巴胺靶腦區(qū)（如伏隔核（NAc）殼層和內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）的炎癥標志物的影響，以及其與冒險行為的關(guān)系，仍很大程度上尚未被探索。我們通過提供間歇性接觸美味食物的方式，讓青春期前的雄性大鼠經(jīng)歷了四個暴食周期；使用高架迷宮在五周內(nèi)每周評估其類似焦慮和冒險/沖動的行為。到第三個暴食周期時，大鼠表現(xiàn)出明顯的暴食行為，焦慮減輕，而冒險/沖動行為增加。這些變化與小膠質(zhì)細胞反應(yīng)性、星形膠質(zhì)細胞數(shù)量減少以及NAc和mPFC中的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞有關(guān)。暴食大鼠還表現(xiàn)出多巴胺能信號傳導(dǎo)受損，表現(xiàn)為這兩個區(qū)域的多巴胺受體2型密度降低。多巴胺及其代謝物水平的變化表明NAc中的多巴胺釋放增加，而mPFC中的多巴胺釋放減少。綜合這些發(fā)現(xiàn)，表明青少年暴食會引發(fā)關(guān)鍵獎勵和控制相關(guān)腦區(qū)的膠質(zhì)細胞反應(yīng)性和多巴胺能紊亂，同時伴隨類似焦慮和冒險/沖動的行為變化。在關(guān)鍵的發(fā)育期間發(fā)生這些改變可能會增加對以抑制控制受損為特征的精神疾病的易感性，包括物質(zhì)使用障礙和注意力缺陷/多動障礙。
引言
暴食（BE）是全球青少年中最常見的飲食障礙之一，尤其在超重或肥胖人群中發(fā)病率較高[1]、[2]、[3]。其特征是在短時間內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)過度進食的情況，通常涉及高能量和/或非常美味的食物[4]、[5]。這些不適應(yīng)的飲食模式經(jīng)常在青春期出現(xiàn)，這是大腦發(fā)育和神經(jīng)可塑性的關(guān)鍵時期，并與增加的神經(jīng)心理變化（導(dǎo)致過度進食）、焦慮和沖動性增加有關(guān)[2]、[6]。
證據(jù)表明，暴食及相關(guān)行為是由中邊緣多巴胺能系統(tǒng)的失調(diào)引起的，該系統(tǒng)包括從腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）到伏隔核（NAc）和內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）的投射。這一神經(jīng)回路介導(dǎo)獎勵處理和動機驅(qū)動，其功能障礙與沖動性、強迫性進食和決策能力受損有關(guān)[7]、[8]、[9]。值得注意的是，青春期也是對獎勵刺激敏感度增強的時期，在此階段反復(fù)接觸美味食物可能會引起多巴胺能信號傳導(dǎo)和行為的長期改變[10]、[11]。伏隔核殼層在處理獎勵刺激中起重要作用，該核內(nèi)的多巴胺能信號傳導(dǎo)變化與大鼠的暴食行為有關(guān)[7]。我們對mPFC的邊緣區(qū)域感興趣，因為它在獎勵學(xué)習(xí)和反應(yīng)執(zhí)行中起作用[12]；此外，這是暴食傾向大鼠中神經(jīng)元激活最高的亞區(qū)域[13]。此外，對這些區(qū)域的深部腦刺激可以減少大鼠的暴食行為[14]、[15]。
除了神經(jīng)回路的變化外，最近的研究還強調(diào)了神經(jīng)炎癥在暴食障礙病理生理學(xué)中的作用。富含脂肪和糖的飲食會促進神經(jīng)炎癥反應(yīng)，而多巴胺能系統(tǒng)特別容易受到這種促氧化微環(huán)境的影響[16]、[17]。間歇性接觸高脂飲食（HFD）會在成年雌性小鼠中引發(fā)VTA炎癥和暴食行為[18]。神經(jīng)炎癥的特點是膠質(zhì)細胞激活和促炎細胞因子水平升高——包括白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）[19]、[20]。特別是，NAc的炎癥與情緒障礙有關(guān)[21]，并可能導(dǎo)致暴食障礙中常見的冒險/沖動和類似焦慮的行為[22]。
盡管越來越多的證據(jù)表明暴食與成人的多巴胺能功能障礙和炎癥有關(guān)，但目前尚不清楚青春期暴食行為是否會引發(fā)中邊緣區(qū)域的炎癥標志物變化，以及這些變化是否與類似焦慮或冒險/沖動的行為有關(guān)。值得注意的是，青春期多巴胺能系統(tǒng)的顯著變化可能導(dǎo)致對超加工食品的長期偏好[23]。
在這項研究中，我們探討了間歇性接觸美味食物作為暴食模型對青春期大鼠中邊緣系統(tǒng)炎癥標志物和多巴胺（DA）相關(guān)變化的影響。我們進一步研究了這些變化是否與類似焦慮和/或冒險/沖動的行為指標有關(guān)。此外，還包含了與應(yīng)激反應(yīng)性和代謝狀態(tài)相關(guān)的外周測量數(shù)據(jù)，以提供觀察到的中樞和行為結(jié)果的生理背景，目的是確定青少年暴食易感性的神經(jīng)生物學(xué)特征。
方法
實驗程序得到了國家精神病學(xué)研究所（INPRFM）當?shù)貏游飳嶒瀭惱砦瘑T會的批準（CEI/C/004/2020），并符合墨西哥官方規(guī)范NOM-062-ZOO-1999的要求。本研究旨在使用最少數(shù)量的大鼠。實驗設(shè)計的示意圖如圖1所示。
體重、脂肪墊和腎上腺重量
為了評估暴食方案是否引起體重和周圍代謝應(yīng)激相關(guān)標志物的變化，我們測量了體重變化、脂肪組織沉積、腎上腺重量和循環(huán)皮質(zhì)酮水平。
在整個實驗期間，暴食組和對照組大鼠的體重沒有差異。雙向重復(fù)測量方差分析顯示時間有顯著影響（F(2.64, 42.29) = 1742，p<0.001），組別之間沒有影響（表1）。
暴食組大鼠的腎上腺重量顯著增加
討論
本研究表明，青春期的暴食行為會改變NAc和mPFC中的行為、多巴胺能信號傳導(dǎo)和膠質(zhì)細胞結(jié)構(gòu)。盡管表現(xiàn)出強迫性進食行為，但暴食大鼠的體重并未增加。這一發(fā)現(xiàn)與先前的報告一致，即間歇性接觸美味食物的大鼠體重保持穩(wěn)定[13]、[24]、[38]。脂肪墊重量不變，除了BAT質(zhì)量增加外，這表明可能存在代謝適應(yīng)或熱量補償
資金來源
本研究得到了科學(xué)、人文、技術(shù)及創(chuàng)新部（SECIHTI）的支持[資助編號A1-S-27322（EAS）。
致謝
我們感謝Gilberto Matamoros博士的技術(shù)協(xié)助。
