《Behavioural Brain Research》：Modulating Glymphatic Clearance in Alzheimer’s Disease: Molecular Mechanisms, Imaging Biomarkers, and Emerging Interventions
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阿爾茨海默�。ˋD）中Glymphatic系統(tǒng)功能障礙與Aβ、tau蛋白清除機(jī)制及影像標(biāo)志物研究進(jìn)展，提出睡眠優(yōu)化、血管風(fēng)險(xiǎn)控制、神經(jīng)調(diào)控等治療方向，需標(biāo)準(zhǔn)化生物標(biāo)志物和前瞻性試驗(yàn)驗(yàn)證。
加萊布·奧里夸特（Ghaleb Oriquat）| 阿法克·馬赫迪·阿里（Afaq Mahdi Ali）| 帕雷什庫馬爾·N·帕特爾（Pareshkumar N. Patel）| 馬拉蒂·哈努曼塔亞（Malathi Hanumanthayya）| 普里雅·普里亞達(dá)爾希尼-奈亞克（Priya Priyadarshini-Nayak）| 尼拉杰·貝恩薩爾（Neeraj Bainsal）| 迪爾巴爾·烏拉茲巴耶娃（Dilbar Urazbaeva）| 穆卡亞·朱馬尼亞佐娃（Mukhayya Djumaniyazova）| 阿米爾·阿爾薩爾蘭·加哈里（Amir Arsalan Ghahari）
約旦安曼阿爾-阿赫利亞大學(xué)（Al-Ahliyya Amman University）霍拉尼應(yīng)用科學(xué)研究中心（Hourani Center for Applied Scientific Research）聯(lián)合醫(yī)學(xué)科學(xué)學(xué)院（Faculty of Allied Medical Sciences）
摘要
淋巴系統(tǒng)支持腦脊液（CSF）和細(xì)胞間液（ISF）的交換，并有助于清除神經(jīng)毒性蛋白，包括β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃腿祟愑^察性研究的證據(jù)表明，淋巴系統(tǒng)功能障礙與阿爾茨海默病（AD）有關(guān)，盡管在人類中的因果關(guān)系尚未完全確定。本文綜述了機(jī)制、生物標(biāo)志物和干預(yù)措施的進(jìn)展。星形膠質(zhì)細(xì)胞足部水通道蛋白4（AQP4）極化的喪失與腦脊液-細(xì)胞間液交換減少以及Aβ和tau蛋白負(fù)擔(dān)增加有關(guān)。其他因素，包括腦膜淋巴系統(tǒng)受損、血腦屏障破壞、血管脈動(dòng)性改變、睡眠片段化以及血管周圍結(jié)構(gòu)重塑，可能在疾病早期相互作用。臨床上，通過測量血管周圍空間（PVS）擴(kuò)大和基于擴(kuò)散張量的指標(biāo)（如沿血管周圍空間的分析指數(shù)ALPS）可以間接反映血管周圍液體的行為，但這些方法受到樣本間變異性和特異性不足的限制。增強(qiáng)對比度的MRI技術(shù)可以更直接地探測清除過程，但仍具有侵入性，難以大規(guī)模應(yīng)用。液體生物標(biāo)志物，如腦脊液中的AQP4及相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，具有潛力，但需要在大型多中心隊(duì)列中進(jìn)行嚴(yán)格的分析驗(yàn)證。治療方向包括優(yōu)化睡眠和晝夜節(jié)律、控制血管風(fēng)險(xiǎn)、進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)、神經(jīng)調(diào)節(jié)（如γ頻率感覺刺激）以及針對AQP4錨定的分子策略，同時(shí)需注意安全性和可行性。需要標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)志物和前瞻性縱向干預(yù)試驗(yàn)來驗(yàn)證改善清除功能是否能帶來持久的生物標(biāo)志物變化和臨床益處。
引言
全球有超過5500萬人患有AD，這是一種進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也是癡呆癥的主要原因（世界衛(wèi)生組織，2023年）。臨床上，AD表現(xiàn)為記憶障礙和執(zhí)行功能障礙；病理學(xué)上則表現(xiàn)為β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊和由過度磷酸化的tau蛋白組成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。盡管在分子水平上取得了顯著進(jìn)展，但疾病的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制仍不完全清楚[1]。與此同時(shí)，許多針對淀粉樣蛋白和tau蛋白的臨床試驗(yàn)僅顯示出有限的臨床效果，這激發(fā)了人們對可能影響蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和治療反應(yīng)的上游生理過程的興趣[2]。在這種情況下，大腦清除功能受損成為一個(gè)重要的研究方向，尤其是在清除途徑受損時(shí)，下游治療可能效果不佳。過去十年中，淋巴系統(tǒng)成為清除大腦廢物的核心模型。這個(gè)受星形膠質(zhì)細(xì)胞足部水通道蛋白4（AQP4）調(diào)控的血管周圍清除網(wǎng)絡(luò)，支持腦脊液沿動(dòng)脈周圍空間的流入和細(xì)胞間液沿靜脈周圍空間的流出[3]。淋巴活動(dòng)受血管脈動(dòng)性、星形膠質(zhì)細(xì)胞完整性、晝夜節(jié)律和睡眠的影響，在睡眠狀態(tài)下效率最高[4][5]。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃腿祟愑^察性研究的證據(jù)表明，淋巴系統(tǒng)清除功能下降與Aβ和tau蛋白負(fù)擔(dān)增加、突觸功能障礙及認(rèn)知能力下降有關(guān)[6][7]。然而，雖然動(dòng)物研究表明這種機(jī)制是合理的，并且在某些情況下清除障礙可能先于明顯的蛋白質(zhì)病變，但在人類中的證據(jù)主要基于相關(guān)性。因此，淋巴系統(tǒng)功能障礙應(yīng)被視為AD病理生理學(xué)中的一個(gè)臨床相關(guān)且可改變的因素，但其與疾病發(fā)生和進(jìn)展的因果關(guān)系仍需通過嚴(yán)格的縱向研究和干預(yù)試驗(yàn)來驗(yàn)證。同時(shí)，神經(jīng)影像學(xué)和液體生物標(biāo)志物研究的進(jìn)步使得能夠評(píng)估與清除相關(guān)的指標(biāo)和血管周圍液體動(dòng)態(tài)，為早期風(fēng)險(xiǎn)分層和基于生物標(biāo)志物的干預(yù)研究提供了機(jī)會(huì)[8]。本文旨在探討淋巴系統(tǒng)功能障礙是否是AD發(fā)生和進(jìn)展的上游驅(qū)動(dòng)因素，或者主要是已建立病理狀態(tài)的下游結(jié)果。
部分內(nèi)容摘要
淋巴系統(tǒng)生理學(xué)與廢物清除機(jī)制
淋巴系統(tǒng)是一種復(fù)雜的腦部清除機(jī)制，通過促進(jìn)腦脊液（CSF）和細(xì)胞間液（ISF）之間的交換來清除神經(jīng)毒性化學(xué)物質(zhì)（如tau蛋白、Aβ蛋白）和代謝廢物[3]。這一機(jī)制最初由Iliff等人（2012年）在嚙齒動(dòng)物中闡明，依賴于動(dòng)脈脈動(dòng)性、星形膠質(zhì)細(xì)胞足部以及血管周圍空間（PVS）的結(jié)構(gòu)完整性來支持腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的物質(zhì)運(yùn)輸[9]。AQP4是一種由星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的水通道蛋白，在……
阿爾茨海默病中的淋巴系統(tǒng)功能障礙
越來越多的證據(jù)表明，AD與淋巴系統(tǒng)及其下游清除途徑的損傷有關(guān)，這可能導(dǎo)致神經(jīng)毒性蛋白的積累和疾病惡化[19][26][27]。動(dòng)物模型、人類尸檢組織和體內(nèi)成像的結(jié)果反復(fù)顯示，淋巴系統(tǒng)異常與Aβ和tau蛋白的病理變化有關(guān)，盡管在人類中的方向性和因果關(guān)系尚未完全確定[28][29]。
通過淋巴途徑清除β-淀粉樣蛋白和tau蛋白
由過度磷酸化的tau蛋白形成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)和細(xì)胞外的Aβ斑塊是AD的兩個(gè)特征性表現(xiàn)。淋巴系統(tǒng)是大腦特有的廢物清除機(jī)制，對于清除這些物質(zhì)至關(guān)重要。越來越多的研究表明，這些蛋白質(zhì)的異常積累直接與淋巴系統(tǒng)清除功能受損有關(guān)，從而加速了神經(jīng)退行性變過程[Iliff等人（2012年）的一項(xiàng)開創(chuàng)性研究證實(shí)了這一點(diǎn)……
阿爾茨海默病中的淋巴系統(tǒng)功能障礙診斷與生物標(biāo)志物
神經(jīng)影像學(xué)和液體生物標(biāo)志物研究的最新進(jìn)展使得能夠?qū)α馨拖到y(tǒng)相關(guān)過程進(jìn)行體內(nèi)評(píng)估，并為AD的診斷提供了新的方向。由于目前常規(guī)臨床成像技術(shù)無法直接觀察或量化淋巴系統(tǒng)的清除過程，因此大多數(shù)使用的指標(biāo)應(yīng)被視為替代指標(biāo)。這些指標(biāo)通常反映血管周圍液體的擴(kuò)散行為、微結(jié)構(gòu)變化或下游……
睡眠、晝夜節(jié)律和生活方式對淋巴系統(tǒng)健康的影響
睡眠和晝夜節(jié)律與淋巴系統(tǒng)的運(yùn)作密切相關(guān)。大腦利用這種液體交換途徑來清除細(xì)胞間廢物，因?yàn)樗狈ζ渌鞴傧到y(tǒng)中的傳統(tǒng)淋巴血管系統(tǒng)[76]。睡眠時(shí)長和質(zhì)量對維持大腦穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，尤其是慢波（非REM）睡眠能顯著改善淋巴系統(tǒng)的清除功能[77]。
針對淋巴系統(tǒng)的干預(yù)措施
針對AD的創(chuàng)新治療方法越來越關(guān)注恢復(fù)內(nèi)源性大腦廢物清除，特別是通過淋巴系統(tǒng)和下游腦膜淋巴途徑[18][87]。這些策略不僅針對Aβ或tau蛋白的產(chǎn)生和聚集，還旨在增強(qiáng)控制物質(zhì)運(yùn)輸和流出的生理過程[39]。最近的臨床前和早期轉(zhuǎn)化研究支持多種干預(yù)方法，包括藥物……
免疫療法的協(xié)同作用
抗Aβ單克隆抗體主要通過靶點(diǎn)結(jié)合和免疫介導(dǎo)的清除作用減少淀粉樣蛋白負(fù)擔(dān)，但其臨床效果可能受到溶解的Aβ蛋白及其與抗體結(jié)合復(fù)合物從大腦中清除不完全的限制。從清除角度出發(fā)，增強(qiáng)血管周圍運(yùn)輸和下游淋巴流出可能有助于提高Aβ復(fù)合物的清除效率，從而增加凈淀粉樣蛋白的清除量同時(shí)減少其在大腦中的停留時(shí)間……新興爭議與知識(shí)空白
盡管我們對淋巴系統(tǒng)動(dòng)態(tài)的理解取得了快速進(jìn)展，但仍存在一些基本空白和未解決的問題。這些信息不足不僅阻礙了機(jī)制的清晰理解，也限制了將淋巴系統(tǒng)研究轉(zhuǎn)化為AD治療的應(yīng)用。
臨床意義
認(rèn)識(shí)到淋巴系統(tǒng)功能障礙在AD發(fā)病機(jī)制中的作用為治療干預(yù)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和臨床診斷提供了新的途徑。淋巴系統(tǒng)提供了一種多功能且可能具有預(yù)防作用的機(jī)制，特別是在AD的臨床前和前驅(qū)階段，這與傳統(tǒng)上主要針對Aβ和tau蛋白積累的治療目標(biāo)不同[134][173][174]。
討論
隨著認(rèn)識(shí)到淋巴系統(tǒng)和腦膜淋巴途徑在清除大腦廢物中的作用，AD的病理特征得到了進(jìn)一步闡明，疾病模型也超越了單純的蛋白質(zhì)產(chǎn)生和聚集范疇[173][205]。在各種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ�、人類成像研究和腦脊液生物標(biāo)志物報(bào)告中，清除功能受損的指標(biāo)始終與Aβ和tau蛋白負(fù)擔(dān)增加、突觸脆弱性以及認(rèn)知能力下降相關(guān)[85]。然而……
結(jié)論
淋巴系統(tǒng)已成為研究神經(jīng)退行性疾�。òˋD）的重要焦點(diǎn)。作為一種依賴睡眠且受星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)的清除途徑，它支持腦脊液和細(xì)胞間液的交換，并有助于清除Aβ蛋白、tau蛋白和其他代謝廢物。在各種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃腿祟愑^察性研究中，淋巴系統(tǒng)功能障礙始終與更高的蛋白質(zhì)負(fù)擔(dān)和更差的認(rèn)知結(jié)果相關(guān)。然而，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病和進(jìn)展中的確切因果關(guān)系仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。
CRediT作者貢獻(xiàn)聲明
普里雅·普里亞達(dá)爾希尼-奈亞克（Priya Priyadarshini-Nayak）：撰寫——審稿與編輯、初稿撰寫、概念構(gòu)思。帕雷什庫馬爾·N·帕特爾（Pareshkumar N. Patel）：撰寫——審稿與編輯、初稿撰寫、概念構(gòu)思。馬拉蒂·哈努曼塔亞（Malathi Hanumanthayya）：撰寫——審稿與編輯、初稿撰寫、概念構(gòu)思。加萊布·奧里夸特（Ghaleb Oriquat）：撰寫——審稿與編輯、初稿撰寫、概念構(gòu)思。阿法克·馬赫迪·阿里（Afaq Mahdi Ali）：撰寫——審稿與編輯、初稿撰寫、概念構(gòu)思。尼拉杰·貝恩薩爾（Neeraj Bainsal）：撰寫——利益沖突
作者沒有需要披露的相關(guān)財(cái)務(wù)或非財(cái)務(wù)利益。
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不適用。
