在探索生命奧秘的過程中，癌癥一直是科學(xué)家們希望攻克的高地，而乳腺癌更是全球女性健康的頭號(hào)威脅。有趣的是，在臨床上，許多乳腺癌患者常常同時(shí)患有高脂血癥，一種以血脂異常升高為特征的常見代謝性疾病。越來越多的證據(jù)表明，這種看似是“兩碼事”的共病狀態(tài)，背后可能隱藏著深刻的聯(lián)系：合并高脂血癥的乳腺癌患者，往往預(yù)后更差，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高。這不禁引人深思，血液中過多的脂肪，是否不僅僅是心血管的“麻煩”，也可能成為了腫瘤生長壯大的“營養(yǎng)劑”和“助推劑”？其中，氧化低密度脂蛋白（oxLDL）這種“壞”膽固醇的代謝產(chǎn)物，被認(rèn)為是一個(gè)關(guān)鍵“信使”，它能激活免疫細(xì)胞，營造一個(gè)有利于腫瘤生長的炎癥微環(huán)境。為了解開高脂血癥與乳腺癌之間復(fù)雜的互動(dòng)網(wǎng)絡(luò)，并尋找新的干預(yù)策略，來自廣東的研究團(tuán)隊(duì)將目光投向了大黃素（Emodin）。這是一種從大黃、虎杖等傳統(tǒng)中藥中提取的天然蒽醌化合物，此前已被證明具有廣泛的抗癌活性。那么，在合并高脂血癥的特殊“土壤”中，大黃素這味天然藥物，能否抑制乳腺癌這顆“種子”的萌發(fā)與生長呢？近期，發(fā)表于《Biochemistry and Biophysics Reports》的一項(xiàng)研究，系統(tǒng)揭示了這一問題。

為回答以上問題，研究人員綜合運(yùn)用了多種技術(shù)手段。在數(shù)據(jù)挖掘?qū)用妫�他們利用人類癌癥圖譜（HPCA）、基因表達(dá)等公共數(shù)據(jù)庫，分析了乳腺癌、高脂血癥與IL-17信號(hào)通路之間的基因關(guān)聯(lián)。在細(xì)胞與分子機(jī)制探索中，他們通過氧化低密度脂蛋白（oxLDL）體外刺激樹突狀細(xì)胞（DC）模擬高脂血癥免疫微環(huán)境，并用定量PCR、流式細(xì)胞術(shù)、劃痕實(shí)驗(yàn)等方法評估了Emodin對細(xì)胞因子、腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物（CD24^-CD44⁺）、細(xì)胞遷移和凋亡等的影響。在動(dòng)物模型層面，他們通過給野生型（WT）C57BL/6J雌鼠飼喂高脂飲食（HFD）來構(gòu)建體內(nèi)高脂血癥背景下的乳腺癌模型，并通過測量腫瘤體積/重量、血清脂質(zhì)譜、免疫組化（IHC）和流式細(xì)胞術(shù)分析腫瘤組織免疫細(xì)胞浸潤等，評估Emodin的體內(nèi)抗腫瘤效果。在靶點(diǎn)預(yù)測層面，他們采用了分子對接模擬和分子動(dòng)力學(xué)分析，探究Emodin與潛在靶點(diǎn)蛋白的結(jié)合情況。

研究人員通過對數(shù)據(jù)庫的分析發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)攝取受體CD36在惡性乳腺癌活檢組織中表達(dá)上調(diào)，且CD36和IL-17受體A亞基（IL17RA）的表達(dá)水平與乳腺癌患者的不良總生存期呈負(fù)相關(guān)，并與促腫瘤因子IL-6、CXCL12、VEGF呈正相關(guān)。

生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，乳腺癌、高脂血癥和IL-17信號(hào)通路激活之間存在304個(gè)共同基因的交集。蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)和KEGG功能富集分析表明IL-17與高脂血癥和乳腺癌發(fā)展之間的緊密關(guān)系相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Emodin能夠逆轉(zhuǎn)由oxLDL刺激的DC2.4細(xì)胞產(chǎn)生的關(guān)鍵細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β和TGF-β），而這些細(xì)胞因子是oxLDL啟動(dòng)Th17活化的重要介質(zhì)。

在乳腺癌細(xì)胞E0771中，定量PCR結(jié)果顯示，Emodin能上調(diào)促凋亡基因（caspase-9、caspase-3、bax）和抑癌基因TP53的表達(dá)，并下調(diào)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）基因（N-鈣粘蛋白、波形蛋白）和腫瘤轉(zhuǎn)移基因MMP2的表達(dá)。值得注意的是，即使在IL-17刺激下，Emodin對caspase-9、TP53和bax的調(diào)節(jié)作用依然顯著。TUNEL染色結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，在IL-17刺激的微環(huán)境中，Emodin處理增加了E0771乳腺癌細(xì)胞的凋亡。

流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，Emodin處理降低了E0771細(xì)胞中CD24^-CD44⁺的干細(xì)胞/祖細(xì)胞比例，即使在IL-17A刺激下也是如此。劃痕實(shí)驗(yàn)證明，IL-17A增強(qiáng)了乳腺癌細(xì)胞的遷移能力，而Emodin在有無IL-17刺激的情況下均能抑制這種遷移能力。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，高脂飲食喂養(yǎng)的野生型小鼠其腫瘤生長和重量均高于普通飲食組。血清脂質(zhì)檢測表明，高脂飲食組的總膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）膽固醇水平顯著升高。腫瘤組織的免疫熒光（IF）染色和流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，高脂飲食組中促腫瘤的巨噬細(xì)胞（M2樣表型）比例顯著增加。

與高脂飲食模型組相比，Emodin或陽性對照藥紫杉醇（PTX）處理顯著抑制了腫瘤生長。雖然肺部表面未見明顯轉(zhuǎn)移，但Emodin處理組的小鼠肺體積小于高脂飲食組。脾臟體積在高脂飲食喂養(yǎng)并經(jīng)Emodin處理后顯示出增加趨勢。

免疫組化結(jié)果顯示，與高脂飲食組相比，Emodin治療組腫瘤組織中CD68⁺巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA⁺）顯著減少。IL-17受體A（IL17RA⁺）區(qū)域在Emodin或PTX處理組中也顯著減少。然而，外周血流式細(xì)胞術(shù)檢測顯示，Emodin或PTX處理對CD4⁺T細(xì)胞和CD11b⁺CD11c⁺髓系細(xì)胞（主要包括樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）的比例無顯著影響。引流淋巴結(jié)中的細(xì)胞比例變化趨勢與外周血一致，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

對腫瘤組織的定量PCR分析表明，Emodin或PTX處理顯著上調(diào)了高脂飲食-Emodin組中TP53的表達(dá)。IL-17激活相關(guān)基因檢測顯示，IL-17A的表達(dá)被Emodin或PTX處理顯著下調(diào)，但其他相關(guān)細(xì)胞因子（如IL-6, IL-1β, TGF-β, IL-23）的變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

分子對接模擬表明，候選靶點(diǎn)IL17RA、TP53、IL-1β和TNFR1與Emodin的結(jié)合能均低于-5.0 kcal/mol的正常閾值，提示它們是Emodin的潛在作用靶點(diǎn)。進(jìn)一步的分子動(dòng)力學(xué)分析（包括均方根偏差RMSD、均方根漲落RMSF、回轉(zhuǎn)半徑Rg、氫鍵和自由能景觀FEL分析）證實(shí)，Emodin與IL17RA和TNFR1能形成穩(wěn)定、熱力學(xué)有利的復(fù)合物。

本研究系統(tǒng)探討了高脂血癥微環(huán)境與乳腺癌發(fā)展之間的相互作用，并驗(yàn)證了天然化合物大黃素在其中的抗腫瘤作用。核心結(jié)論是：高脂飲食可促進(jìn)野生型小鼠的乳腺癌發(fā)展，而大黃素能夠有效抑制高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的腫瘤發(fā)生。其作用機(jī)制與抑制促腫瘤巨噬細(xì)胞浸潤和阻斷IL-17信號(hào)通路激活密切相關(guān)。

本研究的體外實(shí)驗(yàn)從機(jī)制層面揭示了Emodin如何抵消高脂血癥在乳腺癌中的促瘤作用。高脂血癥的標(biāo)志物oxLDL可通過免疫調(diào)節(jié)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。oxLDL激活樹突狀細(xì)胞，進(jìn)而通過IL-6/STAT3和TGF-β依賴性途徑驅(qū)動(dòng)Th17細(xì)胞分化和IL-17的產(chǎn)生。升高的IL-17水平具有多種促瘤功能。Emodin的抗腫瘤功效可歸因于其多方面的作用：抑制oxLDL誘導(dǎo)的DC活化、抑制IL-17增強(qiáng)的癌細(xì)胞增殖和遷移、減少腫瘤干細(xì)胞群、抑制體內(nèi)腫瘤生長、調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境（如抑制促腫瘤巨噬細(xì)胞和血管生成）以及直接靶向IL-17信號(hào)分子（如與IL17RA和TNFR1穩(wěn)定結(jié)合）。

總之，這項(xiàng)研究表明，天然化合物大黃素能夠有效減少高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的腫瘤發(fā)生，其作用伴隨著對IL-17激活的抑制和對巨噬細(xì)胞的抑制。這項(xiàng)探索性研究結(jié)果為高脂血癥在乳腺癌發(fā)展中的促瘤作用提供了證據(jù)，并支持大黃素作為一種有前景的抗腫瘤劑，其作用靶點(diǎn)可能包括IL-17信號(hào)分子。這為開發(fā)針對合并高脂血癥的乳腺癌患者的靶向治療策略提供了新的科學(xué)依據(jù)和潛在候選藥物。