糖尿病性腸病是糖尿病患者常見的胃腸道并發癥，表現為便秘、腹痛、腹瀉或便秘與腹瀉交替等癥狀，這些癥狀由多種因素引起。高血糖會引發腸屏障功能障礙，增加腸道感染的風險（Thaiss等人，2018年；Wang等人，2014年）。此外，慢性炎癥會改變腸道黏膜并導致1型糖尿病患者的分段絲狀細菌丟失（Rouland等人，2022年）。這些研究表明，腸屏障功能障礙和炎癥在糖尿病性腸病的發病機制中起著重要作用，但其具體機制仍需進一步研究。

口腔外組織廣泛表達苦味受體（TAS2Rs），它們是味蕾中對苦味化合物和某些藥物具有敏感性的化學傳感器。胃腸道中的TAS2Rs是最早且研究最深入的（Depoortere，2014年；Rozengurt，2006年；Wu等人，2002年）。然而，大多數研究主要集中在腸內分泌激素的釋放和代謝調控方面（Raka等人，2019年；Xie等人，2018年），并且GLP-1（glucagon-like peptide 1）是TAS2Rs激活后釋放的主要腸道激素（Huang等人，2022年；Jalsevac等人，2024年；Kim等人，2014年）。重要的是，TAS2Rs還參與腸道炎癥的調節，例如α- gustducin的缺乏會加重小鼠的炎癥性腸病（Du等人，2018年；Feng等人，2018年），而Tas2r105則能緩解腸道炎癥（Lan等人，2025年）。最近的研究表明，Tas2r143通過NF-κB信號通路調節TM4細胞中的血-睪丸屏障緊密連接蛋白的表達（Wang等人，2024b）。我們的最新研究發現，TAS2R4的激活通過抑制NF-κB信號通路和NLRP3炎性體（NLRP3 inflammasome）來減輕高糖環境下足細胞（podocytes）和腎小球中的足細胞裂隙隔膜及適配蛋白的損傷（Gu等人，2025年；Gu等人，2024年）。此外，GLP-1還具有抗炎作用（Alharbi，2024年；Lee和Jun，2016年；Skrobucha等人，2024年），TAS2Rs可能通過GLP-1來減輕肥胖引起的炎癥（Koh等人，2022年）。然而，目前尚不清楚TAS2Rs是否在緩解長期高血糖引起的腸道屏障損傷中發揮作用，以及炎癥抑制是否有助于TAS2Rs在糖尿病中的益處。

Caco-2細胞除了作為腸內分泌細胞外，還常被用作研究腸道的腸上皮細胞模型。我們之前的研究表明，Caco-2細胞高度表達TAS2R14，其激活可促進GLP-1的分泌（Huang等人，2022年）。隨后發現，Caco-2細胞中TAS2R31、TAS2R30、TAS2R46和TAS2R14的表達量也較高；進一步研究顯示，長期高糖僅降低了TAS2R46的表達。巧合的是，與Caco-2細胞來源相同的NCI-H716細胞中也表現出高水平的TAS2R31、TAS2R46和TAS2R14表達（Kim等人，2014年）。此外，TAS2R46的激活已被證實具有抗炎和抗氧化應激作用（Talmon等人，2020年；Talmon等人，2024年）。因此，選擇TAS2R46來研究長期高糖對腸上皮損傷的影響。

在本研究中，我們首先探討了非選擇性TAS2R46激動劑奎寧（Meyerhof等人，2010年）是否能夠減輕糖尿病小鼠結腸的腸屏障損傷；接著研究了TAS2R46特異性激動劑士的寧（Meyerhof等人，2010年）和選擇性TAS2R46激動劑氫化可的松（Clark等人，2012年）在慢性高糖條件下是否能夠緩解Caco-2細胞的腸上皮屏障損傷；最后從抗炎角度闡明了其作用機制。本研究揭示了TAS2R46在腸上皮屏障和炎癥性腸病中的重要作用，并為糖尿病性腸病的研究提供了新的思路。

上皮屏障功能依賴于連續的細胞層以及封閉上皮細胞間間隙的連接結構。本研究中，H&E染色（圖1A）顯示，長期高血糖會損害1型糖尿病小鼠的腸屏障結構；而奎寧改善了小鼠的腸屏障形態，表現為隱窩結構恢復、杯狀細胞增多、炎癥細胞浸潤減少等。

口腔外的TAS2Rs有助于調節機體穩態并增強免疫防御系統（D'Urso和Drago，2021年；Harmon等人，2021年）。本研究證實，TAS2R46信號傳導的激活能夠減輕糖尿病狀態下的腸屏障損傷，并驗證了TAS2R46的抗炎作用。我們的發現揭示了TAS2R46在保護腸道方面的關鍵作用，進一步鞏固了其在腸道健康中的核心地位。

Jiang-Meng Wang：數據可視化、方法學設計、實驗實施。Sai Tian：數據可視化、實驗實施。Jing-Yu Duan：數據可視化、數據分析。Chun-Ping Zhang：論文撰寫、審稿與編輯、資源協調。Yao-Wu Liu：初稿撰寫、項目管理、概念構思。

作者聲明沒有已知的財務利益沖突或個人關系可能影響本文的研究結果。